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横纹肌溶解症
横纹肌溶解症的思维导图，横纹肌溶解即指肌肉组织的分解和坏死以及肌细胞内容物释放到血液中这一过程。
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- 横纹肌溶解
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横纹肌溶解症
概述
横纹肌溶解即指肌肉组织的分解和坏死以及肌细胞内容物释放到血液中这一过程。致使横纹肌溶解的原因很多，但其主要病理生理学过程即1.肌细胞膜的破坏；2.细胞内成分的释放入血。其临床表现各不相同，轻症表现为无症状的血清酶学升高，严重的表现为代谢异常和电解质紊乱，甚至发生急性肾损伤（AKI）。当血清肌酸激酶（CK）水平> 1000 U/L或≥正常水平5倍时，即可确诊横纹肌溶解症。其他重要的诊断指标也包括血清肌红蛋白水平、是否有肌红蛋白尿、血肌酐水平和各种电解质水平。横纹肌溶解症的及时诊断及时治疗十分重要。入院时McMahon评分≥6分，多提示发生AKI风险较高，需要我们早期进行肾脏替代治疗。排除肌肉持续损伤的病因是该病治疗的第一步。及早行晶体液做水化，是预治发生AKI的基石。而电解质紊乱则建议行对症出来。横纹肌溶解症治疗中不常规使用甘露醇或碳酸氢盐。一般来说，及早治疗该病预后良好。
概念
横纹肌溶解即指肌肉组织的分解和坏死以及肌细胞内容物释放到血液中这一过程。它通常是由骨骼肌的创伤性或非创伤性损伤造成的。由于骨骼肌约占体重的40%，这种损伤会导致细胞内容物在循环中大量释放，当超过人体降解代偿的能力后，将会在循环中不断累积，进而产生各种病理生理问题。
流行病学
横纹肌溶解可发生在所有年龄组，男女均可发病。由于缺乏前瞻性研究其确切发病率尚不明确。 该病常见于男性、非裔美国人，常见于年龄<10岁和>60岁的人群以及体重指数>40 kg/m2的人群。 横纹肌溶解的病因也可能因年龄而异。成人最常见的原因是创伤和药物，而儿童中，感染占总病例的1/3。 横纹肌溶解症最严重的并发症是持续进展的AKI。据估计，大约10-40%的横纹肌溶解病例会导致AKI，而5-15%的AKI发生的原因是横纹肌溶解。发生AKI的横纹肌溶解症患者的死亡率会增加，高达80%
病因
横纹肌溶解的原因有多种多样，可分为遗传性或非遗传性原因。 非遗传性原因即创伤、劳累、肌肉缺氧损伤、感染、高温以及服用某些药物。 遗传性原因包括先天性酶缺乏(用于葡萄糖或脂质代谢的酶)和先天性肌肉组织发育不良
创伤
各种原因（自然灾害、交通事故和多重伤亡灾害）所造成的外伤和挤压伤是横纹肌溶解的常见原因。此类创伤引起的横纹肌溶解后多可出现AKI。
血管的压迫(应用止血带、夹板、气动压缩装置、手术中夹紧)可导致肌肉缺血并影响细胞的氧气获取。长时间的固定(如昏迷、镇静、手术)也可引起横纹肌溶解。压迫致病的危险因素包括:体重超过标准体重的30%；固定/压迫超过5-6小时；低血容量量；既往发生氮质血症；糖尿病和高血压
高压电损伤的幸存者中至少10%的受试者发生了横纹肌溶解。 电损伤后肌层膜上气孔的形成使大量钙流入细胞内造成横纹肌溶解。
肌肉劳损
肌肉的剧烈收缩，可导致横纹肌溶解，如癫痫小发作、癫痫大发作。癫痫发作程度越高、发作时间越长，横纹肌损伤就越重。横纹肌溶解的是因为肌肉细胞的机械性或热性损伤和ATP损耗共同引起的。诱发劳力性横纹肌溶解的因素有低钾血症、极端高温、镰状细胞症、运动性哮喘或运动前肌疲劳等。
人体细胞在受损前所能承受的最高体温和最长持续时间被称为人的最大热值，持续45分钟至8小时的42℃体温是人的最大热值。极端的高温（如中暑、抗精神病药恶性综合征以及恶性高热）会导致肌肉损伤。极端高热环境除至人体横纹肌溶解外，也可致人发烧、全身肌肉收缩或肌肉僵直。抗精神病药恶性综合征是一种对抗精神病药物如噻嗪类和氟哌啶醇类药物时，人体所产生的特殊反应。恶性高热是一种可遗传的疾病，多发生在麻醉治疗后一小时内，最易出现此反应的药物是琥珀酰胆碱和氟烷类。
药物性
药物和毒品药物是导致横纹肌溶解的重要原因。很多药物通过干扰肌细胞中ATP的产生或提高肌细胞膜的渗透性(导致细胞内内容物渗漏)，从而导致肌细胞损伤。 目前药物诱导的横纹肌溶解最常见的使用他汀类药物。在他汀类药物治疗疾病的第2-3周可发生横纹肌溶解。如果患者出现有肌肉症状或CK上升到正常水平的3倍以上，则必须立即停用这些药物。他汀类药物联合应用达那唑、烟酸、环孢霉素、伊曲康唑或红霉素等药物也会增加产生肌肉疾病的风险。他汀类与吉非罗齐（降脂药）联合使用降脂也有很高的肌肉毒性。
具体药物：
1.降脂药物（他汀类、贝特类） 2.精神科药物（抗精神病药物，如氟哌啶醇、抗抑郁药、锂、丙戊酸） 3.抗菌素（蛋白酶抑制剂，TMP-SMX（如：磺胺甲基异恶唑），喹诺酮类药物，两性霉素B） 4.麻醉药/麻痹药（琥珀胆碱、异丙酚） 5.抗组胺类（苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪） 6.其他（舒尼替尼、厄洛替尼、抗利尿激素、秋水仙碱、糖皮质激素、氨基己酸）
毒品
1.可卡因 2.安非他命/甲基苯丙胺 3.海洛因
感染
许多细菌、病毒、真菌感染均可导致横纹肌溶解。感染诱导的横纹肌溶解的机制包括组织的缺氧、细菌直接损伤肌肉、缺氧、糖酵解酶活性增加、溶酶体酶激活和内毒素损伤等机制。
遗传因素
许多遗传性疾病都可导致横纹肌溶解。这些情况通常出现在儿童时期，患者反复出现横纹肌溶解，通常是由轻度运动或饥饿引起。发病原因多由患儿酶缺乏（涉及葡萄糖或脂质代谢的酶）和肌肉组织发育异常引起，但最终共同的致病机制都是因为其影响了肌细胞ATP的传递而导致疾病的产生。
横纹肌溶解导致的急性肾损伤的机制如下：随着肌细胞的损伤，大量的细胞内物质，特别是钾、肌红蛋白和CK进入到血液循环中。如果超过100g的骨骼肌受损，循环中肌红蛋白水平将超过血浆蛋白的清除能力，并可在肾单位中沉淀，导致肾小管梗阻，产生直接肾毒性和急性衰竭的发生。
临床表现
横纹肌溶解症主要表现为肌肉疼痛、乏力和茶色尿。 该病的许多临床症状是非特异性的。横纹肌溶解的“典型”三联症状包括肌肉疼痛、无力和茶色尿液，但这种三联征也仅在不到10%的患者中出现。 临床表现可从亚临床血清酶学水平的升高（如肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）或天冬氨酸转氨酶（AST））到急性肾损伤（AKI）。
损伤的横纹肌好发于小腿肌、大腿肌、臀肌等，所以也多表现这些肌肉的乏力。
横纹肌溶解的临床表现根据肌细胞损伤的不同程度差异很大。轻症为无症状的血清酶学异常（肌细胞释放的酶，例如，CK，LDH，AST），重症为低血容量、代谢性酸中毒、多种电解质异常（高钾血症、高磷血症、低钙血症），甚至AKI等。
1.临床上患者主诉多为肌肉疼痛、肿胀、僵硬或抽筋。最常受累的肌肉是大腿、小腿和下背部。特别情况下，有10%的患者因压力性坏死会产生皮肤水泡及肤色改变。临床重症患者有些存在骨筋膜室综合征导致神经血管明显受压，一般此种病人需要急诊行筋膜切开术。 2.全身性的症状主要有发力、发烧、腹痛、恶心和呕吐，这些症状在临床上也很常见。 3.因相关的电解质异常也可以产生（即钾、钙、磷酸盐）。 4. 茶色尿（从粉红色到茶色或深黑色）由循环中过多的肌红蛋白经肾排出而产生。
病理学
通常横纹肌溶解病理诊断需要肌肉活检，但使用肌肉活检来确诊横纹肌溶解临床却很少使用。对肌肉活检标本进行组织化学、免疫组化和线粒体活性研究，对横纹肌溶解是一种特异性诊断。需要注意的是，在临床症状发生后几周或几个月后才能进行肌肉组织活检，因为活检在患者发病早期通常是没有阳性结果的。在横纹肌溶解急性发作期间和早期，活检结果通常是正常的或者不存在溶解的特异性表现的。
病理生理
尽管致横纹肌溶解的病因多种多样，但其致病过程遵循一个共同的途径：因肌细胞的损伤，肌细胞膜被破坏和伴随细胞内ATP的耗竭-----胞内内钙离子增加------最终导致细胞裂解，胞内成分释放到循环中。 在生理条件下，肌膜存在各种离子泵、离子通道和离子转运体。其中最重要的是Na-K-atp酶，它主动地将3个钠（Na+）运输出细胞，交换2个钾（K+）进入胞内，以保持膜负电位。这种负电位可有利于Na+移入胞内，从而通过Na+/Ca2+交换体将胞内Ca2+移出细胞，维持细胞内低Ca2+浓度。精密调节下的钙稳态对于正常的细胞功能至关重要——肌细胞中低水平的钙浓度，保证了肌动蛋白-肌凝蛋白的有效结合，并在需要肌肉收缩时快速使胞内钙浓度增加，从而保证了肌细胞的正常生理功能。 但在肌细胞膜被破坏和胞内ATP被消耗的情况下，胞外钙都将流入胞内。 肌肉缺血时引起的无氧代谢导致的胞内ATP的消耗和不足，以一种间接的方式导致了胞内钙的增加。无氧代谢能量不足时降低了Na-k-atp酶通道的功能，导致细胞内Na+增加，从而激活Na+/Ca2+交换体，这导致肌浆钙离子的增加，从而导致肌肉的持续收缩，这又加重了肌细胞的能量消耗和钙依赖的蛋白水解酶的激活，由此产生恶性循环。 大多数细胞损伤发生在肌细胞的缺血再灌注之后。缺血再灌注后活化的中性粒细胞将聚集到先前缺血的组织产生炎症反应，再灌注后还会产生高活性氧自由基，氧自由基能够通过氧化脂质，从而破坏细胞膜的脂质双分子层。
横纹肌溶解诱发AKI
机制
横纹肌溶解患者中7-10%的人会出现急性肾损伤(AKI)。横纹肌溶解损害肾功能的确切机制行业内意见尚不能统一，但越来越多的证据表明以下机制可能能够解释这一问题(图3):1.肾血管狭窄;2 .直接的肾小管损伤和缺血性肾小管损伤;3.肾小管阻塞
1.肾血管收缩是横纹肌溶解后引起AKI的重要一环，是多系统调节后共同的病理过程结果。肌肉损伤后会引起肌间血管血容量减少，随后引起肾素-血管紧张素系统(RAS)、抗利尿激素(ADH)和交感神经系统(SNS)的激活，所有这些都会促使血管收缩和肾脏水钠潴留。 2.肌红蛋白通常由肾小球主动性过滤，随后随尿液排出。当它的浓度超过肾阈值时，它就会使尿液呈红褐色。在脱水和肾血管收缩共同作用下，肾小管中原尿流动减少，水重吸收增加，致使肌红蛋白沉淀并与Tamm-Horsfall蛋白相互作用，引起肾小管阻塞——而且这一过程会形成酸性尿液。沉淀主要阻塞远端小管，直接的毒性损伤主要发生在近端肾小管细胞。
McMahon评分
McMahon评分用于横纹肌溶解发生时预测住院患者需透析(renal replacement therapy, RRT)的概率、肾衰的风险以及死亡的风险。评分计算时的变量包括年龄、性别、潜在病因和初始检验值(即血钙、CK值、血磷和碳酸氢根值)。 该评分系统的优点在于，无需等CK水平升至5000 U/L以上就可以根据评分进行治疗。该评分系统已在不同机构的两项研究中得到验证。但对该评分的进一步前瞻性验证研究也是很有必要的。 在预测是否需肾脏替代治疗方面，McMahon评分≥6比CK＞5000 U/L具有更高的敏感性和特异性(分别为86% vs 83%和68% vs 55%)。 McMahon 5分表示需RRT或死亡风险为2-3%，而评分10分则提示需要RRT或死亡的风险为52-61.2%。≥6分应考虑开始肾保护治疗，因为此分值的患者急性肾损伤或透析的风险是明显升高的。
诊断
及时诊断、及时治疗对发生横纹肌纹肌溶解的患者很重要。出现肌肉疼痛、乏力和茶色尿的患者应高度怀疑发生横纹肌溶解。 早期详细的病史采集和体格检查可以让我们了解到横纹肌溶解的潜在病因，这有利于后续诊断和治疗。问诊最重要的是询问是否有诱发因素，如感染病史、癫痫发作史、近期运动强度和运动时间、有无极端温度暴露史、有无全身麻醉史、制动史、用药和吸毒史。询问是否存在症状反复发作史也很重要，因为这可能意味着患者存在遗传病因。 需要做的基本实验室检查包括血清CK水平、尿检（试纸和显微镜检）、血清肌酐、血钾、血磷、血钙和尿酸。
实验室检查
CK
血清CK水平是横纹肌溶解诊断的基石。并且CK-MM亚型，是骨骼肌损伤最敏感的指标。 CK水平通常在肌肉损伤开始后12小时内上升；在24-72小时内达到峰值，在肌肉损伤停止后5天左右恢复正常。CK的半衰期约为48小时，连续每天稳定下降40-50%。血清CK水平的升高与肌肉损伤程度或骨筋膜室综合征的发展密切相关，但与AKI的发生相关性不高。 正常的血清CK酶水平通常为<100 U/L。一项系统综述提出，可以通过参考特定的CK值来诊断横纹肌溶解，大多数研究中认为：血清CK>1000 U/L或≥5倍正常上限时可以确诊横纹肌溶解。以下基于CK水平的分类（表4）方案与目前大多数文献研究结果一致。 使用他汀类药物出现肌肉症状时，只有CK>大于正常上限10倍且伴有肌酐升高、色素性肾病、肌红蛋白尿时才能诊断为横纹肌溶解症。 应连续监测的CK值的变化：CK值连续升高，或在治疗后CK值未降低，提示肌肉存在持续性损伤或肾功能存在衰竭可能。
肌红蛋白
血清中肌红蛋白与CK都来自受损的肌细胞。它通常与血浆蛋白结合，并通过尿液迅速排出，此时尿液呈红色或棕色。横纹肌溶解发生后，血浆肌红蛋白（>1.5 mg/dL）水平超过了血浆球蛋白的结合能力。只有当尿液中肌红蛋白水平超过100 mg/dL，尿液才会出现肉眼可见的变化。 疾病发生早期检测血清和尿中肌红蛋白水平对诊断是有意义的，但当临床症状滞后时依据肌红蛋白做诊断其敏感较差，因为它在CK升高之前就出现在血浆中，但在CK升高过程中或升高后就在血液循环中消失了。
尿检
1.“血色尿”伴尿液高倍镜下红细胞＜5个，可怀疑患者发生肌红蛋白尿，再结合升高的血浆CK，即可确诊横纹肌溶解。但由于尿检其敏感性和特异性较差，一般不作为诊断手段。 2. 横纹肌溶解早期引起的肾损伤的一个特殊表现是钠肾排泄率＜1%，这是由肾小管阻塞所引起的。 3. 尿液偏酸性。尿液沉积物多为肌红蛋白和上皮细胞管型。 4. 蛋白尿。尿中蛋白来自肌红蛋白中的球蛋白成分，45%患者会有蛋白尿。但只有19%的患者的尿蛋白检测呈阳性，所以尿肌红蛋白检测阴性并不能排除横纹肌溶解的可能。
电解质
横纹肌溶解会产生多种电解质异常。应常规进行代谢指标检查，即电解质(钾、钙、磷)和肾功检查。 高钾血症和高磷血症是因受损肌肉细胞释放钾和磷引起的。即使只有100克肌肉的急性坏死，也会使血钾增加1.0mEq/L。高钾血症可导致严重的心律失常甚至心脏骤停，所以应及时诊断及处理。心电图监测可以及时发现并提示这些电解质紊乱的发生。 血钙水平最初往往较低，这是继发于钙的内流、受损肌细胞中的钙和磷的沉淀以及骨对甲状旁腺激素的反应性降低。在横纹肌溶解恢复期，血钙水平多恢复正常。然而，由于受损肌肉的钙动员、急性肾衰时轻度继发性甲旁亢以及骨化三醇摄入增加等原因，血钙水平也可显著升高。
肌酐和尿素氮
BUN和肌酐水平均可升高（尿素肌酐比正常10:1）。由于肌肉损伤后释放大量CK开始代谢，在疾病早期肌酐会不成比例的升高。这导致血液尿素氮/肌酐＜5:1甚至更低。由于磷酸盐和有机酸从肌肉中释放，所以会产生高尿酸血症。
其他观测指标
鉴别诊断
1.出现茶色尿，要区分血尿和肌红蛋白尿。行尿红细胞检测及血清溶血试验可以帮助区分这两种情况。 2.炎症性肌病，如皮肌炎，也可能出现肌痛和CK水平升高。然而，皮肌炎患者存在慢性病程，病程发展多为数周至数月，多伴有全身症状；并且这些患者的实验室检测指标多为轻微异常；皮肌炎患者肌电图(EMG)或组织学改变明显。
防治
横纹肌溶解发生时治疗的第一步是针对导致溶解的病因做治疗。第二步是预防AKI和代谢紊乱的发生。防治AKI发生的关键是给与患者充分水化以防止肾小管各种管型的形成。 立即停用可能诱发溶解的药物、控制患者体温、控制感染等措施可以中断横纹肌溶解的进行，防止肌红蛋白的持续入血。
AKI的防治策略
液体管理
一项纳入27项临床研究的meta分析，总结提出了以下预防AKI发生的建议： 1.横纹肌溶解发生后6小时内应尽早静脉输液。（D级）。 2.发病24小时内静脉给液的目标是保证排尿速度300ml/小时或更多。（D级）。 3.必要时静脉给与碳酸氢钠以纠正全身酸中毒，但药量和输液速率应根据患者的体重及病情进行个体化给与。（D级） 4.为维持300毫升/h或更多的尿量，必要时可以给与甘露醇（D级）。
尽早积极的补液是预防AKI发生的关键。补充液体的目的是为了恢复肾灌注，从而减少肾的缺血性损伤，保证肾小球滤过量和尿量，这都可以起到防止肾小管管型尿的形成。研究表明，AKI的发生与充分补液的时间成正相关，即水合作用开始时间越晚，AKI发生的可能性越大。横纹肌溶解的严重时，患者每天补液量甚至可以高达10L。 虽然补液的重要性已形成行业共识，但在补液成分、补液量和补液时机方面，行业尚未制定统一的补液指南，因为没有RCT试验可以提供明确的补液证据。 Cho等人的进行了一项研究，研究中比较了乳酸林格氏液(LR)与生理盐水(NS)，在对多西拉敏用药过量（抗组胺药）继发横纹肌溶解患者的作用。实验结果表明，按LR组进行补液后12小时内血液和尿液相对偏碱性。大剂量NS补液可引起轻度代谢性酸中毒，而LR输注引起轻度代谢性碱中毒。相比碱中毒而言，酸中毒影响更大，因为酸性环境下心功能会受损，并且酸性环境中心脏对血管活性药物的反应性也会降低，最终都会影响肾的灌注量。 早期液体复苏可以按每小时1至2升的速度进行。一般情况下，补液应一直维持到横纹肌溶解停止或直到血浆CK水平下降到<5000 U/L时才停止。当CK峰值水平低于5000-10,000 U/L时，我们认为AKI发生的可能性较低。所以补液中，连续CK检测有助于及时调整水化方案。 治疗过程中我们应仔细评估血容量并注意监测尿量。补液时我们应根据患者血容量及时调整补液量，注意防止补液过多至血容量过多的情况产生。如果补液后利尿效果明显，我们应该把补液的目标定位：保证患者尿量维持200 - 300ml/时。
碱化尿液
一些研究表明碳酸氢盐治疗对横纹肌溶解的患者是有益的。但碱化尿液治疗的原理只是来自于动物研究模型，包括: 1。因酸性尿液中Tamm-Horsfall蛋白与肌红蛋白复合物沉淀会增加，所以碱化尿液可防止肾小管内此复合物沉淀形成; 2。碱性尿液可以抑制肌红蛋白的氧化还原反应以及脂质过氧化的发生，这都有利于减少肾小管的损伤; 3。肌红蛋白引起的肾血管收缩反应仅在酸性环境中发生。
碱化治疗的主要缺点是继发引起血钙降低，这会加重横纹肌溶解早期低钙期的症状。但对于发生严重横纹肌溶解的患者，如单纯血清CK＞5000 U/L或有肌肉严重损伤(如挤压伤)病史并伴血清CK升高的患者，均应该早期给予碳酸氢盐进行碱化。 尽管碱化尿液存在理论益处，但目前还没有明确的临床证据表明碱化尿液在预防AKI 方面比生理盐水更有效。
在满足以下条件的情况下，可给予碳酸氢盐治疗 1.无低钙血症； 2.动脉血气pH＜7.5； 3.血清碳酸氢盐＜30 mEq/L
静脉给与碳酸氢盐初始速率为200mL/小时，直至尿液pH>6.5。输注期间每两小时监测动脉pH和血清钙。发生以下任何一种，应停止碳酸氢盐静脉给药，继续补充等渗盐水：1.尿pH在3-4小时后不超过6.5；2.出现低钙血症；3.动脉pH超过7.5；4.血清碳酸氢盐超过30 mEq/L
甘露醇
甘露醇是一种高渗液，可吸组织间隙的水分，不仅可减轻肌细胞水肿还可以促进血容量的提升。作为利尿剂，甘露醇可以增加尿流量，从而防止肾小管内各种管型的形成。然而，甘露醇在横纹肌溶解治疗中的益处尚未被大众认可。 因为甘露醇会是组织液减少，所以使用时应监测患者的血管容量指标，并及时给与补液，否则使用甘露醇会加重患者体液的消耗并导致高钠血症。肾功不全时大剂量(每天>200克)使用甘露醇，可引起血容量快速增加致使低钠血症发生。高渗液使用可导致钾被动移出细胞，提高血浆钾浓度]。研究表明，使用甘露醇可能对发生严重横纹肌溶解(CK >30,000 U/L)的患者有益。但至今对甘露醇治疗是否有益仍存在争议。
AKI发生以后的治疗
患者一旦诊断AKI，就需可按AKI治疗指南进行治疗。AKI发生时积极进行透析，这样可以减轻患者的液体储留症状，并可纠正各种难治性的代谢紊乱。AKI早期建议每日都做血液透析或持续血滤，这对去除血液中大量增加的尿素和钾十分有效。
代谢紊乱的治疗
对发病早期高钾血症的纠正特别关键，因为高钾致心脏骤停/心律失常的发生是该病危及生命的早期并发症。治疗严重的高钾血症可能需要透析。由于人体钾含量丰富，患者可能出现透析后反弹性高钾，因此在透析后也需要频繁监测血钾。 另一方面，低钙血症不应过度被纠正，除非患者有低钙症状，这是因为过度纠正会增加损伤肌细胞钙盐沉淀的风险，而且20-30%的患者在恢复期也会出现高钙血症。