缺血-再灌注损伤

有时缺血（导致缺血性损伤）一段时间后血液再灌注，不仅未能使组织、器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤，这种现象被称为缺血-再灌注损伤。

缺血-再灌注损伤

• 概述
  • 概念
    • 有时缺血（导致缺血性损伤）一段时间后血液再灌注，不仅未能使组织、器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤，这种现象被称为缺血-再灌注损伤
  • 常见原因
    • ①病理状况：组织器官缺血后恢复血液供应：休克时微循环疏通、器官移植、断肢再植
    • ②临床治疗：体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术、心肺复苏、脑复苏、 某些医疗技术的应用：溶栓疗法、冠脉搭桥、皮管状动脉介入
• 产生条件
  • 缺血时间↑
    • 在坏死之前，产生再灌注损伤
    • 冠状动脉15-45min、肝脏45min、肾脏60min、小肠60min、骨骼肌4h
  • 侧支循环↓
    • 有侧支循环不易产生再灌注损伤
  • 需氧程度↑
    • 心、脑易产生再灌注损伤
  • 再灌注条件
    • 再灌注液：【速度、压力、PH、温度及Ca+、Na+】↑、【K+、Mg+】↓
  • 易产生缺血-再灌注损伤
• 发生机制
  • 自由基增多
    • 概念
      • 自由基：是指外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子
      • 活性氧：含氧化合物+含氧自由基统称为活性氧
        • 如：超氧阴离子、羟自由基(最活泼)、一氧化氮自由基
        • 如：过氧化氢、单线态氧、臭氧
    • 产生与清除
      • 产生：①通过线粒体细胞色素氧化酶系统、②体内(非)酶促反应通过单电子转移产生
      • 清除：①抗氧化物质：辅酶Q、维E/C ②抗氧化酶：SOD(超氧化物歧化酶)、谷胱甘肽过氧化物酶
    • 机制
      • 缺血-再灌注损伤→自由基增多机制
        • 线粒体损伤
          • 细胞氧化磷酸化主要场所
          • Ca+进入线粒体↑→细胞色素氧化酶系失调+抗氧化物酶活性↓→自由基↑
        • 中性粒细胞聚集及激活
          • 缺血→（产趋化物）cell聚集→再灌注(O2↑)→自由基↑
          • 呼吸爆发/氧爆发
        • 黄嘌呤氧化酶的形成增多
          • ①缺血：9XD(黄嘌呤脱氢酶)→1XO(氧化酶)↑ ②缺血：PaO2↓→[ATP→次黄嘌呤(降解)]
            • 再灌注→黄嘌呤→尿酸（自由基↑）
        • 儿茶酚胺增加和自氧化
          • 缺血缺氧→儿茶酚胺↑→自由基↑
      • 自由基增多→机体损伤机制
        • 膜脂质过氧化增强
          • ①破坏膜的正常结构
          • ②间接抑制膜蛋白功能/改变血管功能
            • 离子通道及转运体障碍、细胞信号转导障碍
          • ③促进自由基及其他生物活性物质生成
          • ④减少ATP生成
        • 蛋白质功能抑制
        • 破坏核酸及染色体
  • 钙超载
    • 概念
      • 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。
      • 正常：胞外Ca+＞胞内Ca+，大多存于线粒体和内质网(肌丝滑行、肌钙蛋白？)
    • 机制
      • 缺血-再灌注损伤→钙超载机制
        • Na+/Ca+交换异常(主途径)
          • 生理状况：维持钙稳态，将Ca+转移到胞外使胞内持续Ca+↓
          • 病理状况：当胞内Na+明显升高或膜内正电位，Na+/Ca+交换反向转运
            • 直接：缺血→胞内Na+↑
            • 间接：缺血→酸中毒(H+↑)→H+-Na+交换→胞内Na↑
        • 蛋白激酶C激活
          • 缺血氧→儿茶酚胺↑→α、β受体→Ca+内流
          • • PKC激活的主要细胞信号转导途径是：通过a1肾上能受体经Gq偶联进行
        • 生物膜损伤
          • 细胞膜损伤→通透性↑
          • 线粒体损伤→ATP↓
          • 肌浆网膜损伤→钙泵↓
          • 溶酶体膜损伤
          • 胞内Ca+↑+自由基↑
      • 钙超载→机体损伤机制
        • 线粒体功能障碍
        • 激活其他酶，破坏细胞膜
        • 加重酸中毒
  • 炎症反应过度激活
    • 缺血再灌注时白细胞增多
      • 微血管血流阻塞
    • 机制
      • 缺血-再灌注损伤→炎症反应过度激活
        • 细胞粘附分子生成增多
        • 趋化因子与细胞因子生成增多
      • 炎症反应→机体损伤机制
        • 微血管损伤：易形成无复流现象
          • 无复流现象：局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称为无复流现象。
        • 微血管口径的改变
        • 微血管通透性增高
• 相关疾病
  • 心肌缺血-再灌注损伤(多见)
    • 心功能变化
      • 心肌舒缩功能降低
        • 再灌注性心肌顿抑：心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现可逆性收缩功能降低现象。
        • 微血管阻塞，ST段抬高的心肌梗死再通后可能出现无复流现象
      • 再灌注性心律失常
        • 心室心动过速和室颤多见
    • 心肌能量代谢变化
      • ATP及磷酸肌醇↓、ADP/AMP及降解产物↑
    • 心肌结构变化
      • 细胞膜破裂、线粒体损害、肌原纤维断裂溶解、心肌出血坏死
  • 脑缺血-再灌注损伤
• 防治基础
  • 控制缺血原因、尽早恢复血流
  • 控制再灌注条件
  • 改善缺血组织代谢
  • 清除自由基
    • 低分子清除剂
    • 酶性清除剂(抗氧化物酶)
  • 减轻钙超载
  • PMN抑制剂