医学遗传学第五章 单基因遗传病

根据第3版教材详细介绍单基因遗传病分类及典型疾病，介绍了常染色体显性遗传AD、常染色体隐性遗传AR、X连锁遗传、Y连锁遗传。

单基因遗传病

• 常染色体显性遗传AD
  • 系谱特征
    • 患者双亲之一为患者，且一般为杂合子
    • 患者的同胞中1/2有发病可能，男女患病几率均等。
    • 家系中通常连续几代都可以出现患者，有连续传递现象
    • 双亲无病时，子女一般不会发病（除非发生新的基因突变）
  • 类型
    • 完全显性：Aa和AA在表型上无差别
      • 并指1型
        • 肢端发育畸形，患者第3、4指间有蹼，其末节指骨愈合，足第2、3趾间有蹼
        • 定位于2q34—q36的同源框D4
      • 短指症
      • 家族性结肠息肉
    • 不规则显性：Aa在不同条件下，有的表现显性，也有的表现隐性或显性程度不同，使显性性状的传递不规则
      • 多指
        • 小指侧有一额外指
        • A型外指发育良好有关节形成，外显率75%；B型发育不良，外显率65%
        • 定位于7p13
      • Marfan 综合征
        • 少见的结缔组织遗传病
        • 骨骼、眼、心血管系统不同程度受损
          • 身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，出现鸡胸或漏斗胸
          • 患者60%-80%有心血管疾病，最常见二尖瓣功能障碍
          • 眼的典型损害为晶状体脱落，高度近视、白内障
        • 定位于15q21.3，缺陷在于原纤蛋白异常
    • 不完全显性：杂合子患者表型介于显性纯合和隐性纯合与正常人之间
      • 软骨发育不全ACH
        • 骨骼疾病，患者躯体矮小，躯干相对较长，为四肢短小性侏儒。头大，额突出，面中发育不良。腰椎明显后突，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开
        • 定位于4p16.3
      • PTC尝味能力
    • 共显性：没有显隐关系，杂合两种基因分别表达
      • MN血型系统
        • 分别位于4q28-q31
      • ABO血型系统
        • 定位于9q34
      • 人类组织相容性抗原HLA
    • 延迟显性：Aa早期致病基因不一定表达，达到一定年龄
      • Huntington舞蹈病
        • 分子机制
          • 动态突变，三核苷酸（CAG）n重复序列的拷贝数增加，正常11～34，患者多为42～66
        • 临床症状：两低一萎缩
          • 进行性加重性舞蹈样不自主运动
          • 进行性智能障碍，最终形成痴呆
          • 大脑基底神经节变性，脑萎缩
      • 遗传性小脑共济失调
      • 强直性肌肉营养不良
    • 从性显性：有时可见性别对表型的影响
      • 雄激素性脱发（男性秃顶）
      • 原发性血色素病（男>女）
    • 限性显性：只在一种性别中表现，解剖学结构上的性别差异
      • 女性子宫阴道积水症
      • 男性前列腺癌
• 常染色体隐性遗传AR
  • 系谱特征
    • 患者双亲表型正常，但都是携带者
    • 患者同胞有1/4可能患病，男女患病几率相等；正常同胞中有2/3可能为携带者
    • 看不到连续传递现象，常为散发
    • 近亲婚配子女发病风险增高
  • 典型疾病
    • 苯丙酮尿症
      • 患儿出生时通常毛发淡黄，皮肤白皙，虹膜黄色，尿有鼠味或霉臭味；智力发育障碍，肌张力高
      • 定位于12q22-q24.1
    • 白化病
    • 镰状红细胞贫血
• X连锁遗传
  • X连锁隐性遗传XR
    • 系谱特点
      • 男性患者远多于女性患者，一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者
      • 双亲无病时，儿子有1/2风险患病，女儿则不会患病。如果儿子患病，母亲肯定是携带者，女儿也有1/2可能是携带者
      • 患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥及外祖父都有可能患病
      • 如果为女性患者，其父肯定患病，母亲一定为携带者
    • 典型疾病
      • Duchenne型肌营养不良DMD
        • 主要临床症状：肌变性，萎缩及进行性肌无力
          • 双侧下肢无力，走路呈鸭形，腓肠肌假性肥大
          • 仰卧位起立时出现Gower 征，及需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起
          • 进行性加重，12岁左右下肢瘫痪，有心机受损；20岁左右死于呼吸及心力衰竭
        • 定位于Xp21.2-p21.3
          • 人类基因中最大的基因
      • 红绿色盲
      • 血友病A、B
  • X连锁显性遗传XD
    • 系谱特征
      • 女性患者多于男性患者
      • 患者的双亲中有一个患者
      • 男性患者的女儿都将发病，儿子都正常，呈交叉遗传；女性患者的子女各有1/2发病
      • 连续几代都可以看到患者
    • 典型疾病
      • 维生素D佝偻病
        • 骨发育障碍，低血磷、高尿磷、身材矮小和佝偻病的症状和体征
        • 与缺乏维生素D导致的佝偻病不同，患者服用常规剂量的维生素D无效
        • 定位于Xp22
      • 色素失调症
• Y连锁遗传
  • 系谱特征
    • 从男性传给男性，全男性遗传
  • Y连锁基因或性状
    • 睾丸决定因子TDF
      • 青春期无第二性征发育
    • 无精子因子（基因AZF）
      • 无精子或严重精子减少
    • 外耳道多毛症
      • 青春期后外耳道出现成丛的黑色硬毛
    • H-Y抗原基因
• 半合子
• 单基因遗传分析的影响因素
  • 遗传异质性
    • 非等位异质性
      • 先天性耳聋
    • 等位异质性
      • β地中海贫血
  • 基因多效性
    • 初级效应
      • 半乳糖血症
    • 次级效应
      • 镰状细胞贫血
  • 基因组印记
    • 普瑞德威利综合症PWS和天使综合征AS
    • Huntington 舞蹈症
    • 脊髓小脑性共济失调
    • 强直性肌营养不良
  • 遗传早现与动态突变
    • 强直性肌营养不良
  • 从性遗传与限性遗传
  • X染色体失活
  • 表现型模拟
    • 环境因素