导图社区 药理学·治疗中枢神经系统退行性疾病药
药理学的治疗中枢神经系统退行性疾病药章节的知识点归纳，包括了抗帕金森药、治疗阿兹海默症药，欢迎大家学习。
药理学的抗精神失常药章节的知识点归纳与整理，介绍了如 精神分裂症，是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神分裂症。
药理学的抗心律失常药章节的知识点归纳与整理，分享了电生理学基础、基本作用机制和分类、常用药的知识，快来看看吧！
药理学的抗癫痫药和抗惊厥药章节的知识点归纳与整理，癫痫是脑局部病灶的神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电，并向周围组织扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征。
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药理学·治疗中枢神经系统退行性疾病药
概论
定义
一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称
类型
帕金森病PD、阿兹海默病AD、亨廷顿舞蹈症HD、肌萎缩侧索硬化症ALS（渐冻症）等
特点
神经细胞退行性病理学改变
病因及病变的部位各不相同，确切病因和发病机制尚不清楚
机制
兴奋毒性假说
未知原因→Glu释放↑→AMPA-R、NMDA-R、代谢型受体激动→电压依赖性钙通道开放→胞内钙超负荷→神经元选择性损伤
细胞凋亡假说
特殊生长因子缺乏→基因转录改变、特殊凋亡蛋白激活（蛋白酶 caspase家族等）
氧化应激假说
线粒体氧化磷酸化过程中氧自由基产生过多，或氧自由基清除功能减弱
抗帕金森病（PD）药
发病机制
表现
进行性锥体外系功能障碍
静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调等
原因
原发性
动脉硬化性
脑炎后遗症
化学药物中毒
发病原因及机制尚不清楚
多巴胺学说
纹状体中，多巴胺能神经纤维末梢与尾-壳核神经元形成突触，抑制脊髓前角运动神经元
尾核中，胆碱能神经纤维末梢与尾-壳核神经元形成突触，兴奋脊髓前角运动神经元
二者共同调节骨骼肌运动，DA↓时出现肌张力增高症状
＂氧化应激＂学说
正常情况，DA经MAO代谢，过氧化氢被抗氧化系统清除
氧化应激，DA代谢时，产生大量过氧化氢和超氧阴离子
过氧化氢、超氧阴离子→亚铁离子→羟自由基（毒性更强）
破坏损伤细胞，引起神经元变性
线粒体呼吸链的复合物 I活性↓
抗氧化物大量消耗、衰竭
引起膜类的脂质过氧化
破坏细胞DNA
黑质多巴胺能神经元几乎完全丢失，投射到纹状体的神经纤维末梢退行性变性
PD患者的黑质中发现“两多两少”
亚铁离子↑
超氧阴离子、羟自由基↑
GSH↓
呼吸链复合物I（complex I）↓，功能障碍
帕金森患者的纹状体DA含量仅为正常人的5~10%
提高脑内DA含量或应用DA受体激动药→显著缓解震颤麻痹等症状
耗竭黑质-纹状体内DA、用神经毒素MPTP选择性破坏黑质DA能神经元、长期使用DA受体拮抗药→震颤麻痹
应用胆碱受体阻断药→缓解PD症状
治疗
拟多巴胺类药
抗胆碱药
手术治疗
多功能干细胞移植、基因干预治疗等
直接补充DA前体物
抑制DA降解
拮抗胆碱能神经功能
清除自由基
DA前体药
左旋多巴（L-DOPA）
性质
DA前体（Tyr形成儿茶酚胺过程中的中间产物）
体内过程
ig，小肠的芳香族氨基酸转运体，吸收迅速
胃排空延缓、胃酸pH偏低、高蛋白饮食等，降低生物利用度
达峰时间0.5~2h，半衰期短、1~3h
经肾排泄
单独使用，疗效低（1%入CNS）
多被肠粘膜、肝等外周组织的L-AADC代谢
与外周AADC抑制药合用，可增加疗效（增加3~4倍），减少外周DA生成，减轻不良反应
药理作用
L-DOPA，可过血脑屏障
外源性DA，不过血脑屏障，不能治疗PD
PD患者，酪氨酸羟化酶活性↓（Tyr→L-DOPA↓），但AADC正常（L-DOPA→DA）
L-DOPA→残存DA能神经元→DA→突触间隙
L-DOPA→细胞外直接转化→DA→“溢流”入突触间隙
临床应用
作用
治疗各类PD（对吩噻嗪类等抗精神病药所致的帕金森综合征无效）
疗效与黑质-纹状体病损程度相关（损伤越轻，效果越好）
对肌肉僵直、运动困难疗效好，对肌肉震颤效果差
起效慢，用药2~3周起效，1~6月效果最强
用药早期
80%症状明显改善，甚至可恢复到正常运动状态（16%）
肌肉强直、运动迟缓、肌肉震颤等典型症状明显改善，其他运动功能也有改善
如姿态、步态联合动作、面部表情、言语、书写、吞咽、呼吸等
患者情绪好转，对周围事物反应增加
对痴呆症状效果不明显
用药后期
疗效逐渐降低（效果仅持续3~5年）
患者对 L-DOPA的缓冲能力丧失→出现疗效波动→药效消失
合用恩他卡朋（COMT抑制药），有一定预防作用
不良反应
早期反应
胃肠道反应
厌食、 恶心、呕吐
治疗早期多见，数周耐受
L-DOPA在外周、中枢形成DA→刺激胃肠道或兴奋延髓催吐化学感受区D2-R
多潘立酮（D2-R阻断药）
腹胀、腹痛、腹泻
饭后服药，或剂量递增速度减慢
溃疡出血、穿孔
心血管反应
直立性低血压
DA（外周形成）→交感神经末梢→反馈抑制→NE释放↓
DA（外周形成）→血管壁D-R→舒张血管
心律不齐
DA→心脏β-R→激动心脏
β-R阻断剂
长期反应
运动过多症/ 异常动作舞蹈症/ 运动障碍
L-DOPA过量→D-R过度兴奋
服用>2年，发生率>90%
手足躯体、舌的不自主运动
左旋千金藤啶碱（D-R拮抗药）
症状波动
症状快速波动
开－关反应（严重期）
开时,活动无异常
关时，出现严重的PD症状
与DA的储存能力下降有关（患者更依赖L-DOPA转运入脑的速率以维持DA浓度）
服药3~5年后，发生率40~80%
调整用药方法
L-DOPA/ AADC 抑制药缓释剂
多巴胺受体激动药
加用 MAO 抑制药（司来吉兰等）
精神症状
精神错乱（梦幻、幻想、幻视）
抑郁症表现
DA作用于皮质下边缘系统
非经典安定药（氯氮平等）
药物相互作用
VB6
AADC的辅基
加速L-DOPA在外周的转化→增加外周副作用，降低疗效
抗精神病药物
吩噻嗪类、丁酰苯类
阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能
利血平
耗竭黑质－纹状体中的多巴胺
引起锥体外系运动失调，出现药源性PD
抗抑郁药
引起直立性低血压，加强L-DOPA副作用
左旋多巴增效药
氨基酸脱羧酶ADCC抑制药
卡比多巴/ α-甲基多巴肼/ 洛得新
不过血脑屏障
作用不受VB6千扰
不良反应明显减少
症状波动减轻
抑制L-DOPA的外周脱羧
方式
心宁美（卡比多巴与L-DOPA的复方制剂，1:4或10）
心宁美控释剂CR
苄丝肼/ 色拉肼/ 羟苯丝肼
作用特性与心宁美相同
美多巴（苄丝肼与L-DOPA的复方制剂，1:4）
MAO-B抑制药
MAO-B，分布于黑质-纹状体 MAO-A，分布于肠道
司来吉兰/ 丙炔苯丙胺
过血脑屏障
低剂量对外周 MAO-A 无作用（不产生抑制MAO-A所致的高血压危象）
低剂量(<10mg/d)
抑制MAO-B→抑制DA降解
抑制黑质-纹状体中的氧自由基生成（神经保护剂）→延缓神经元变性和PD发展
大剂量(>10mg/d)
抑制 MAO-A、MAO-B
与L-DOPA合用
增加疗效、降低L-DOPA用量、减少外周副反应
消除开-关反应
DATATOP 方案
将司来吉兰与VE（抗氧化剂）合用
焦虑、失眠、幻觉等精神症状
司来吉兰代谢产物为苯丙胺、甲基苯丙胺
禁忌症
慎与哌替啶、三环类抗抑郁药或其他 MAO 抑制药合用
COMT 抑制药
概念
L-DOPA→COMT→3-O-甲基多巴(3-O-MD)
3-O-MD，与 L-DOPA 竞争转运载体→影响L-DOPA吸收和入脑
降低 L-DOPA 的降解
降低3-O-MD的竞争性抑制
提高 L-DOPA 的生物利用度和纹状体中的DA浓度
硝替卡朋
恩他卡朋
托卡朋
抑制作用强，毒性低
增加纹状体中 L-DOPA的浓度和生物利用度
增加纹状体中 DA浓度
只抑制外周COMT
托卡朋和恩他卡朋
延长L-DOPA半衰期，稳定其血浆浓度
安全而有效地延长症状波动患者“开”的时间
特点（托卡朋）
唯一能抑制外周和中枢 COMT的药物
生物利用度>恩他卡朋
半衰期>恩他卡朋
抑制作用>恩他卡朋
明显改善病情稳定的PD患者的日常生活能力和运动功能
尤适伴症状波动的患者
不良反应（托卡朋）
肝损害、暴发性肝衰竭
应用时，需严密监测肝功能
D-R激动药
溴隐亭/ 溴麦亭/ 溴麦角隐亭
D2类-R强激动药
D1类-R弱拮抗药
弱激动外周D-R、α-R
小剂量
激动结节-漏斗通路 D2-R→抑制PRL、GH分泌
治疗乳溢-闭经综合征、肢端肥大症
大剂量
激动黑质－纹状体多巴胺通路D2-R
减少症状波动
消化系统
食欲减低、恶心、呕吐、便秘、诱发溃疡出血等
心血管系统
直立性低血压（用药早期）
心律失常
无痛性手指血管痉挛（减少剂量可缓解）
运动功能
类似于左旋多巴
精神系统症状
幻觉、错觉和思维混乱等
程度>左旋多巴，停药缓解
其他
头痛、鼻塞、腹膜和胸膜纤维化、红斑性肢痛
利舒脲
D2类-R激动药
作用强度是溴隐亭的1000倍
改善运动功能障碍
减少严重的开-关反应、运动过多症
罗匹尼罗、普拉克索
非麦角生物碱类D-R激动药
选择性激动D2类-R
对D1类-R无作用
患者耐受性好
用药剂量增加快
不良反应少、轻
恶心、乏力、直立性低血压、运动功能障碍、幻觉、精神错乱
可诱发突发性睡眠
服药期间禁止从事驾驶和高警觉工作
阿扑吗啡/ 去水吗啡
治疗PD，改善严重的开-关反应
QT间期延长
肾功能损害
仅用于其他药物对开-关反应无效时
促DA释放药
金刚烷胺/金刚烷
加强DA功能
促进L-DOPA进入脑循环
增加DA合成、释放
减少DA重摄取
弱抗胆碱作用
拮抗NMDA-R
显效快，持续时间短
对肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强
>抗胆碱药，<L-DOPA
下肢皮肤出现网状青斑
儿茶酚胺→外周血管收缩
精神不安、失眠
运动失调
致惊厥
癫痫患者禁用
对早期患者疗效好，对晚期患者效果差
苯海索/安坦
对震颤和僵直有效，对动作迟缓无效
疗效<左旋多巴
阻断中枢M-R，减弱黑质-纹状体通路中ACh作用
外周抗胆碱作用
阿托品的1/10~1/3
早期轻症患者、不能耐受或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合征
副作用与阿托品相同，但症状较轻
加重痴呆症状
青光眼、前列腺肥大患者禁用
苯扎托品
作用近似阿托品
临床应用及不良反应同苯海索
抗胆碱
抗组胺
局部麻醉
抑制大脑皮质
治疗阿尔茨海默病（AD）药
一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病
症状
进行性认知障碍、记忆力损害
记忆力、判断力、抽象思维等一般智力丧失
视力、运动能力等不受影响
精神行为改变
发病机制目前尚未完全明确
胆碱能学说
神经兴奋毒性假说
β-淀粉样蛋白毒性学说
Tau 蛋白过度磷酸化学说
胆碱能神经元明显减少，胆碱能活性和ACh含量降低
Tau 蛋白过度磷酸化，失去与微管结合能力
β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、老年斑（SP）形成
异常磷酸化的 tau 蛋白聚集形成的神经纤维缠结（NFTs）
Tau 蛋白——神经元微管结合相关蛋白，调节和维持微管稳定性
ChE抑制药
多奈哌齐
口服吸收良好，生物利用度100%，达峰时间 3~4h，半衰期70h
肝代谢，肾脏排泄
代谢物6-O-脱甲基衍生物，仍有抗胆碱酯酶活性
抑制AChE→中枢ACh浓度↑
对BChE无作用
轻至中度 AD 患者
剂量小、毒性低、价格低
改善患者的认知功能，延缓病情发展
全身反应
流感样胸痛、牙痛等
心血管系统反应
高血压，血管扩张、低血压，心房颤动等
大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛等
神经系统反应
谵妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常等
脱水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊等
蛋白结合浓度<300ng/ml，竞争洋地黄、华法林的蛋白结合率，影响疗效
治疗剂量，不影响其他药物
利斯的明/ 卡巴拉汀
对纹状体、脑桥、心脏的AChE 活性抑制力小
对大脑皮质、海马的AChE活性抑制力大
安全、耐受性好、不良反应轻
无外周活性
适用于伴有心脏、肝脏、肾脏等疾病的 AD 患者
改善胆碱能神经介导的认知功能障碍，提高认知能力
减慢淀粉样蛋白前体(APP)的形成
恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神混乱、嗜睡、腹痛、腹泻等
严重肝、肾损害患者，哺乳期妇女禁用
病态窦房结综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫痫、肝或肾功能中度受损患者，慎用
加兰他敏
高度选择性神经元中的 AChE（AChE 竞争性抑制药）
治疗轻、中度 AD
恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应（治疗早期）
石杉碱甲/哈伯因
口服吸收迅速、完全，生物利用度96.9%
肾脏排泄
强效、可逆性胆碱酣酶抑制药（强拟胆碱活性）→易化神经肌肉接头递质传递
改善衰老性记忆障碍
改善认知功能
老年性记忆功能减退及AD患者
恶心、头晕、多汗、腹痛、视物模糊等
严重心动过缓、低血压、心绞痛、哮喘、肠梗阻患者慎用
NMDA-R非竞争性拮抗药
美金刚/美金刚胺
NMDA-R非竞争性桔抗药（环苯已哌啶结合位点）
Glu过量时，减少Glu的神经毒性
Glu过少时，促进谷氨酸的传递
治疗轻度至中度血管性痴呆症患者
显著改善认知能力
治疗中度至重度的老年痴呆症患者
显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为
治疗晚期AD
轻微眩晕、不安、头重、口干等
服药期间禁止饮酒
肝功能不良、意识紊乱患者，孕妇、哺乳期妇女禁用
肾功能不良时，减量
