导图社区 生物药剂学与药物动力学
- 263
- 12
- 3
- 举报
生物药剂学与药物动力学
描述生物药剂学的概述、口服药物的吸收、非口服药物途径的吸收、药物分布、药物的代谢、药物的排泄、药物动力学在新药研究中的应用
编辑于2023-07-12 20:41:04 山东省- 药物动力学
- 生物药剂学
- 相似推荐
- 大纲
生物药剂学 与药物动力学
生物药剂学概述 第1章
生物药剂学研究影响剂型 体内过程的因素
剂型因素
药物的某些化学性质
药物的某些物理性质
药物的剂型及用药方法
制剂处方中所用辅料的种类，性质和用料
处方中药物的配伍及相互作用
制剂的工艺过程、操作/贮存 条件
生物因素
种族差异
性别差异
年龄差异
生理和病理条件的差异
遗传因素
生物药剂学
研究工作
研究药物的理化性质对药物体内行为的影响
研究剂型、制剂处方和制剂工艺 对药物体内过程的影响
根据机体的生理功能设计缓控释制剂
研究微粒给药系统在血液循环中的命运
研究新的给药途径与给药方法
研究中药制剂的溶出度和生物利用度
研究生物药剂学的试验方法
在新药开发中的应用
新药的合成和筛选中， 需考虑药物体内的转运和转化因素
新药安全性评价中， 药动学研究可为毒性实验设计提供依据
新药临床和临床试验中， 需要研究动物或人体药动学行为
新药上市后的变更需要用生物药剂学进行评估
与相关学科的关联性
发展
研究内容和进展
生物药剂学分类系统 BCS
药物吸收的预测
Ro5
分子生物药剂学
药物的细胞内靶向与胞内动力学
药物转运体的研究
基因给药
口服前体药物的设计
eg：扎那米韦的氨基酸类前体药物
新技术与新方法
细胞模型与药物转运
人工生物膜技术
生物与物理实验技术
口服药物的吸收 第2章
药物的膜转运与胃肠道的吸收
膜转运
生物膜结构
膜脂
磷脂，糖脂，胆固醇
膜蛋白
生物膜性质 （记蓝体）
膜的转运途径
跨细胞途径
脂溶性，大分子
细胞间途径
水溶性
药物转运机制
被动转运
高浓度→低浓度（顺浓度梯度），不耗能
分类
单纯扩散 （被动扩散）
主要途径
跨细胞脂质途径
属于一级速率过程，服从Fick's扩散定律
渗透系数越大，胃肠道浓度越高，扩散速度越快
通道蛋白
离子通道，孔蛋白，水孔蛋白
促进扩散 （易化扩散）
需要转运体的协助
主动转运
高浓度→低浓度（顺浓度梯度） 耗能，借助载体蛋白，符合米氏方程
分类
ATP驱动泵 （ATP直接供能）
离子泵：钠/钾/钙 泵
ABC转运体
协同转运 （偶联转运蛋白，ATP间接供能）
分类：同向/反向 协同转运
膜动转运
入胞作用
饱饮
吞噬
出胞作用
药物转运体
分类
按基因代码
溶质载体转运体（SLC转运体）
ATP-结合盒转运体（ABC转运体）
按转运底物穿越细胞膜的方向
内流转运体
增加细胞内底物浓度
外流转运体
降低细胞内底物浓度
P-糖蛋白（P-gp）
胃肠道的结构及功能
胃
消化道最膨大部分
显酸性
胃液=胃液+酶+盐酸
药物在胃内停留会崩解、分散或溶出 吸收机制被动扩散
小肠
组成：十二指肠、空肠、回肠
显弱碱性
药物吸收的主要部位， 药物主动转运吸收的特异性部位
大肠
组成：盲肠，结肠，直肠
结肠
多肽类药物/靶向 给药部位
结肠中分泌量少， 因而药物在结肠释放后浓度较高 有利于药物吸收
影响药物吸收的因素
生理因素
消化系统因素
胃肠液的成分与性质
PH
胃液（显酸性），有利于弱酸性药物的吸收 小肠液（显弱碱性），有利于弱碱性药物 最佳吸收部位
胃排空和胃空速率
胃排空的快慢用胃空速率来描述
影响胃排空因素
肠内运行
节律性分节运动，蠕动运动，黏膜与绒毛运动
食物
胃肠道代谢作用
循环系统药物
胃肠血流速度
血流量
血流量可影响胃的吸收速度; 血流量对小肠吸收影响不显著， 因为小肠黏膜有充足的血流量
血流速度
谁小谁是限速步骤
肝首过效应
肠肝循环
双峰现象
药效学表现为药物的作用时间明显延迟
胃肠淋巴系统
对大分子的吸收起重要作用
淋巴液的流速比血流慢得多 经淋巴系统的药物不经肝脏，不受肝首过作用的影响
疾病因素
胃肠道疾病
其他
肝脏
甲状腺功能异常
药物因素
药物的理化因素
解离度
脂溶性较大，未解离药物容易被吸收
pH-分配假说
Henderson-Hasselbalch方程式
弱酸性药物在胃中较好吸收 弱碱性药物在肠中较好吸收
脂溶性
脂溶性较大的未解离型药物通过生物膜吸收
油/水分配系数（Ka）
通常药物的Ka大，说明该药物的脂溶性较好 吸收率也大
分子量小的较易吸收
溶出
药物溶出理论
崩解——分散——溶出
水溶性药物：崩解是吸收的限速过程 难溶性药物：溶出是吸收的限速过程
物理因素
溶解度与pH关系
弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加 弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低，在胃液中其溶出速率最大
粒子大小
临界粒径（CPS）难溶性药物的质量控制指标
多晶型
溶出速率：稳定型＜亚稳定型＜无定型
亚稳定型在常温下较稳定，有利于制剂的制备
溶剂化物
溶解度和溶出速率： 水合物＜无水物＜有机溶剂化物
药物在胃肠道中的稳定性
胃肠道pH值，酶作用使药物在吸收前产生降解或失去活性
剂型与制剂因素
剂型与药物的吸收
口服剂型生物利用度： 溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣剂
液体剂型
溶液剂
以分子或离子
影响因素
溶液的黏度
络合物的形成
加增溶或助溶剂或粒径减小，利于溶解
乳剂
-油脂 可促进胆汁的分泌，油脂性药物可通过 淋巴系统转运，有助于药物的吸收; -乳化剂可改变肠道黏膜的性能，促进药物的吸收 -O/W型乳剂中的 油相 有很大的表面积，能提高油相中药物在胃肠道中的分配速度，有利于药物溶解吸收
混悬剂
溶解过程是否为吸收限速过程取决于 药物的溶解度和溶出速率
影响因素
粒径，晶型 药物油/水分配系数 各组分间的相互作用
助悬剂
分散溶媒
固体剂型
散剂
比表面积大，易分散
胶囊剂
贮存≤25°C
片剂
在胃肠道全过程：崩解—分散—溶出
制剂处方与药物吸收
制剂处方：药物来源及剂量、辅料种类和加入量
辅料可提高药物的生物利用度
黏合剂
过量使用可延缓片剂的崩解
稀释剂
于难溶性、小剂量药物 稀释剂 对主药的吸附和分散的作用
润滑剂
疏水性润滑剂与溶媒接触不良 影响片剂的崩解与溶出
表面活性剂
使用表面活性剂时通常在CMC以下
可增强或降低生物膜的渗透性
络合作用
使药物在吸收部位的浓度降低， 但络合可逆所以影响不大
吸附作用
物理吸附
化学吸附
不可逆
增稠剂 固体分散作用 包合作用
制剂工艺与药物的吸收
混合与制粒 压片 包衣
口服药物吸收与制剂设计
生物药剂学分类系统基本理论
生物药剂学BCS
分类标准
溶解性
渗透性
描述药物吸收的参数
吸收数An
剂量数Do
水溶性药物
溶出数Dn
难溶性药物
BCS的制剂设计原则
I类药物
易成口服制剂，胶囊或片剂
II类药物
溶解度低
提高药物的生物利用度方法
制成可溶性盐类 选择合适的晶型和溶媒化物 加入适量表面活性剂 用亲水性包和材料制成包合物 增加药物的表面积 增加药物在胃肠道内的滞留时间 抑制外排转运及药物肠壁代谢
III类药物
渗透性低，跨膜转运 该类药物吸收的限速步骤
提高药物的生物利用度方法
-加入透膜吸收促进剂 -制成微粒给药系统 -增加药物在胃肠道的滞留时间 -制成前体药物，将低渗透性药物进行结构改造提高药物脂溶性或设计成肠道特殊转运体的底物 可增大药物透膜性能
BCS其他应用
基于BCS的新药研究生物豁免原则
体外溶出试验取代人体体内试验
FDA实施对I类药物的生物豁免
体内相关性预测
预测食物与药物的相互作用
口服药物吸收的研究方法与技术
制剂学研究方法
崩解时限测定法
崩解时限是片剂，胶囊，滴丸剂的重要质控指标
溶出速率法
测定法
ChP第一法——转篮法 ChP第二，三法—桨法
凡检查溶出度，不再进行崩解时限检查
求溶出参数法
单指数模型
Higuchi方程
Q（单位面积的释放量）与t时间成正比
Ritger-Peppas模型
溶出曲线相似性
生物膜转运体细胞模型
Caco-细胞模型 MDCK-MDR1细胞模型 其他
体外吸收实验
组织流动室法 外翻肠囊法 外翻法
在体动物实验
肠襻法 肠灌流法 其他
整体动物实验（体内法）
非口服给药途径药物的吸收 第3章
注射给药
注射部位
静脉注射
肺首过效应
无吸收过程
肌肉注射（到骨骼肌）
药物吸收速率：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀外肌（常用）
皮下与皮内注射
皮下注射胰岛素降糖：腹部＞上臂＞大腿＞臀部
其他
动脉注射（危险最大，注射困难，无吸收过程） 鞘内注射 腹腔内注射（存在肝首过效应）
速度
静注＞肌注＞皮下注＞口服
影响因素
生理因素
药物理化因素
制剂因素
注射剂中药物的释放速度
水溶液>水混悬液>油溶液>OW型乳剂>W/O型乳剂>油混悬液
分类
溶液型注射剂 混悬液注射剂 乳剂型注射液 微粒给药系统
黏膜给药
肺部给药
特点
优点： 1、肺部吸收表面积大（100 m2）; 2、肺部表皮薄（1微米），肺泡壁或肺泡隔内有丰富的毛细血管，吸收后直接进入血液循环，避免肝脏首过效应； 3、肺部化学降解和酶降解反应较低; 4、药物可直接到达靶部位，因此可降低给药剂量利毒副作用，对于局部长期治疗的疾病较为重要。 缺点：药物在肺部沉积的重现性差.
影响因素
生理/剂型/ 因素，药物理化性质
直肠给药
途径
非门肝系统
1.药物经直肠中、下静脉、肛门静脉， 2.绕过肝脏,从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；药物总量的50%～75%的药物不经过肝（无首过作用) 3.栓剂塞入距肛门2cm处。
门肝系统
1、药物经直肠上静脉进入肝门静脉; 2、经过肝脏代谢后，运行全身; 3、栓剂塞入距肛门6cm处。
影响因素
生理/剂型 因素
皮肤给药
角质层——药物吸收的主要屏障
途径
表皮途径
跨细胞，细胞间
皮肤的附属器吸收
离子型药物及水溶性的大分子
影响因素
生理因素
皮肤渗透性的差异 代谢酶作用与微生物作用 药物蓄积（角质层） 皮肤病导致渗透性的改变
药物因素
药物的理化性质
相对分子质量、溶解度、O/W分配系数、熔点
制剂因素
常用经皮给药剂型
乳膏、凝胶、涂剂、透皮贴剂
基质对药物的亲和力差
促进药物经皮吸收的方法
透皮吸收促进剂
1、有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、 （⭐） 二甲基亚矾 2、有机酸和脂肪醇类： 油酸、月桂醇、月桂氮卓酮及同系物 3、表面活性剂：Tween80 4、角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类，帖烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等
物理学方法
离子导入 超声波 微针
眼部给药
途径
经角膜渗透
不经角膜渗透
结膜/巩膜 吸收
影响因素
角膜的渗透性 角膜前影响 渗透促进剂的影响 给药方法的影响
药物分布 第4章
概述
组织分布与药效
不均匀； 受血流灌注速度和与组织亲和力的影响较大； 只有非结合性的药物才能向组织分布
药物蓄积与药效
蓄积
长期连续用药时，某组织中的药物浓度有逐渐升高趋势的现象
药物油/水分配系数高→亲脂性高→从水性血浆进入脂肪组织容易
但许多药物在体内大量蓄积的组织往往不是发挥疗效场所
药物蓄积产生的原因？
药物对某些组织有特殊亲和力 药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢
组织分布与化学结构 药物的体内分布与生物膜
表观分布容积V
在假设药物充分分布的前提下，体内全部药物溶解所需的体液总容积；描述或评价药物的分布程度;体内药量(g/kg)和血药浓度(g/L)之比
V=D/C(单位：L或L/kg)
V↑排泄慢，体内保留时间↑ V↓排泄快，体内保留时间↓
V安替比林=0.48～0.7
影响分布的因素
血液循环与血管通透性的影响
血液循环
血流速度
脑、肝、肾＞肌肉、皮肤＞脂肪、结缔组织
组织血流量大，血液循环好，药物转运速度与转运量大
血管通透性
毛细血管通透性
取决于：类脂质屏障、管壁微孔
药物通过方式
被动扩散：大部分药物（未解离+脂溶性） 微孔途径：小分子药物（水溶性分子200~~800）
药物与血浆蛋白结合率的影响
常见的结合蛋白 （啊，白纸）
白蛋白（阴离子药物） α-酸性糖蛋白（阳离子药物） 脂蛋白
蛋白结合与体内分布
药物分布取决于血液中游离型药物的浓度
药物与血浆蛋白结合
可逆过程，饱和现象，竞争性
蛋白结合与药效
药效毒性与血液中游离药物相关，而不是与药物的总浓度相关
游离药物↑ 药效↑毒性↑半衰期短 结合型药物↑药效↓毒性↓半衰期长(贮库）
药物与蛋白结合影响因素
动物种类/性别 差异 生理和病理状态
一般血浆蛋白结合率高的药物对置换作用敏感
药物理化性质的影响 药物与组织亲和力的影响
药物相互作用的影响
药物的代谢 第5章
药物的I相代谢
氧化反应
氧化酶 （单黄色）
细胞色素P450酶（CYP450）
所以生命体内均有
黄素单加氧酶FMOs
单胺氧化酶MAOs
机体内参与胺类物质代谢的主要酶
类型
类型侧链烷基氧化反应
醛（酮）基氧化反应
N原子氧化反应
主要以伯/仲/芳/芳基酰 胺为反应
S原子氧化反应
连接在杂原子上的烷基氧化反应
杂原子（N、O、S）烷基→ -OH、-NH2、-SH
还原反应
类型
CYP450参与
脱卤反应
硝基还原反应（NO2→NH2）
醛-酮还原酶（AKRs）参与
水解反应
水解酶
环氧/酯键 水解酶
类型
酯类药物（阿司匹林） 酰胺类药物（利多卡因） 芳烃类药物（罗非昔布） 烯烃类药物（卡马西平） 肽类药物
药物的II相代谢 （光甲乙是弹簧）
葡萄糖醛酸结合反应
酚类，醇类
磺基结合反应
含-NH2,-OH
甲基化结合反应
甲基转移酶
乙酰基结合反应
谷胱甘肽结合反应
谷胱甘肽转移酶GSTs
影响因素
生理因素
种属
CYP3A4不同种属间明显一致，大鼠无此酶 CYP2C在种间差异大，狗无此酶
个体差异与种族差异
种族差异：N-乙酰基转移酶
年龄，妊娠
性别
CYP3A4介导代谢，代谢活性在女＞男
病理因素
肝脏/非肝脏 疾病
基于代谢的药物-药物相互作用
诱导作用
促进酶的合成，抑制酶的降解
抑制作用
与酶竞争作用，破坏P450活性
其他
剂型，饮食
环境
放射性物质、重金属、工业污染物、杀虫剂、除草剂…
药物代谢的研究方法
体外法 （3肝重组亚细胞酶）
离体肝灌肠法 肝细胞培养法 过表达的特定酶亚型的细胞系 肝切片法 亚细胞片段法 重组代谢酶
体内法 （体内敲除探针）
药物探针法，体内指标法，基因敲除动物
药物代谢在合理用药及新药研究中的应用
个体化用药和药物毒性的预测
药物代谢研究在新药研发中的应用
与药物代谢酶密切相关
药物排泄 第6章
药物排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收
药物的肾排泄
肾小球的滤过
肾小球滤过率GFR：菊粉清除滤+内生肌酐清除率
肾小管重吸收
方式
主动/被动 重吸收
肾小管主动分泌
机制
阴离子分泌机制：有机酸
阳离子分泌机制：有机碱
肾清除率
加和性
研究药物肾排泄的方法
在体法 离体法：离体肾灌流
药物的胆汁排泄
药物胆汁排泄的过程与特性
机制
胆汁排泄的 被动/主动 分泌
肠肝循环
意义
对药效及毒性的影响 对给药间隔和合并用药的影响 对前药设计的影响
研究药物胆汁排泄的方法
药物的其他排泄途径
药物从乳汁排泄
药物从唾液排泄
机制：被动扩散
药物从肺排泄
影响药物排泄的因素
生理因素
药物从汗腺和毛发排泄
机制：分子型的被动扩散
血流量 胆汁流量 尿量 尿pH 药物转运体 其他（种族，性别，年龄）
药物及其剂型因素
药物理化性质
药物的血浆蛋白结合率 药物体内代谢过程及代谢产物的性质对排泄的影响
药物剂型
硫酸结合物排泄量：颗粒剂＞混悬剂＞溶液剂
疾病因素
肾脏疾病
药物排泄量↓
肝脏疾病
肝脏清除药物的能力↓
药物相互作用对排泄的影响
对血浆蛋白结合的影响 对肾脏排泄影响 对胆汁排泄影响
药物动力学在新药研究中的应用 第14章
内容
药物发现
新药非临床药物动力学研究
实验对象的选择
实验样品的要求
·实验样品采用的工艺应具有 代表性，纯度、杂质 能反映将来可能的临床试验和上市药品的质量特征； ·质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致；
实验方案的设计
给药途径和剂量的选择
取样时间点
血药浓度-时间是药物动力学核心 取样点设计应兼顾吸收相、分布相、消除相
药动学参数的计算 非临床药物动力学研究内容—ADME
新药临床药物动力学研究
看红字就行
生物样品
检测方法
色谱法 免疫学法 微生物学方法
分析方法的确立与验证
选择性（专属性） 残留 定量下限 准确度与精密度 标准曲线及定量范围 稳定性 稀释可靠性 基质效应 方法学质控 微生物与免疫学方法确证
计算机在药物动力学研究中的应用
WinNonlin软件（最常用） DAS统计软件 NDST软件 NONMEM软件
生物利用度BA
绝对/相对 生物利用度
研究方法
血药浓度法 尿药浓度法 药理效应法
生物等效性BE
评价方法
药物动力学研究 临床比较试验 体外研究
缓、控释制剂体内外质量评价
释放度考察（体外评价） 单剂量与多剂量研究 调释制剂生物等效性研究（体内评价）
最重要的排泄途径：肾排泄，胆汁排泄
药物吸收无肝首过效应：静注，动注