传出神经系统药理概论

传出神经系统药理概论，药理学内容有： 1、神经系统 2、传出神经系统递质 3、传出神经系统受体 4、传出神经系统受体功能及其分子机制 5、传出神经受体的生物学效应 6、传出神经系统药物的基本作用方式及分类

传出神经系统药理概论

• 1、神经系统
  • 中枢神经系统
  • 外周神经系统
    • 传入神经系统
    • 传出神经系统
      • 按解剖学分类
        • 自主神经系统（植物交感神经系统）
          • 支配内脏器官、平滑肌、腺体等效应器
          • 副交感神经
          • 交感神经
        • 运动神经系统
          • 运动神经无节前节后纤维之分，可不换元直达所支配的骨骼肌
      • 按递质分类
        • 胆碱能神经
          • 全部交感神经和副交感神经的节前纤维
          • 运动神经
          • 全部副交感神经的节后纤维
          • 极少数交感神经节后纤维（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经）
        • 去甲肾上腺素能神经
          • 几乎全部交感神经节后纤维
        • 多巴胺能神经
          • 支配肾血管和肠系膜血管的外周交感神经节后纤维
          • 释放多巴胺，使肾血管、肠系膜血管舒张
• 2、传出神经系统递质
  • 乙酰胆碱ACh
    • 特性
      • 外周与中枢胆碱能神经的递质
      • 水溶液不稳定，不易透过血脑屏障，选择性底
    • 合成
      • 部位
        • 胆碱能神经末梢
      • 原料
        • 胆碱、乙酰辅酶A
      • 条件
        • 胆碱乙酰转移酶催化
    • 储存
      • 囊泡（与ATP和囊泡蛋白共同贮存）
    • 释放
      • 神经冲动→神经膜去极化→Ca离子内流→囊泡前移→ACh胞裂外排→结合胆碱受体→效应
    • 代谢
      • 被乙酸胆碱酯酶AChE水解成乙酸、胆碱
  • 去甲肾上腺素NA
    • 合成
      • 部位
        • 去甲肾上腺素能神经末梢
      • 原料
        • 酪氨酸
      • 条件
        • 酪氨酸羟化酶、多巴脱羧酶、多巴胺β-羟化酶催化
      • 过程
        • 酪氨酸→多巴→多巴胺DA→去甲肾上腺素NA
    • 储存
      • 与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合储存在囊泡中
    • 释放
      • 神经冲动→神经膜去极化→Ga离子内流→囊泡前移→NA胞裂外排→结合受体→效应
    • 代谢
      • 摄取机制
        • 摄取1
          • 主动转运，胺泵提供能量
          • 突触前膜摄取75%-90%，储存在囊泡
        • 摄取2
          • 突触后膜摄取10%-15%（被非神经组织（心肌、平滑肌等）摄取灭话）
      • 酶催化
        • 扩散入血5%，被儿茶酚氧位甲基转移酶COMT、单胺氧化酶MAO破坏灭活
• 3、传出神经系统受体
  • 胆碱受体
    • M受体（M胆碱受体、毒蕈碱受体）
      • 对毒蕈碱敏感
      • 为G蛋白偶联受体，分布于胆碱能神经节后纤维所支配的效应器
      • 效应器
        • 心肌
          • 心率、心肌收缩力↑→心输出量↓→血压↓
        • 平滑肌
          • 瞳孔括约肌收缩→缩瞳
          • 睫状肌收缩→近视
          • 支气管收缩→通气量↓、呼吸困难
          • 胃肠平滑肌收缩→蠕动↑
          • 膀胱逼尿肌收缩→排尿↑
          • 血管平滑肌（分布量少）→舒张
        • 腺体
          • 分泌↑
      • 分类
        • M1
          • 胃壁细胞、外周神经元、中枢神经系统CNS（大脑皮质、海马、纹状体等）、腺体
          • 又称：“神经外壁”受体；特异性阻断剂：哌仑西平
        • M2
          • 心肌、突触前膜
          • 又称：“神经心脏”受体；特异性阻断剂：加拉碘铵
        • M3
          • 腺体、平滑肌、血管内皮、瞳孔括约肌、睫状肌
          • 又称：“平滑肌-腺体”受体；特异性阻断剂：HHSD
        • M4
          • 眼部（视网膜等）、中枢神经系统CNS
          • 又称：“眼”受体
        • M5
          • CNS及外周神经组织、心脏平滑肌及各腺体
    • N受体（N胆碱受体、烟碱型受体）
      • 对烟碱敏感、是离子通道偶联受体
      • 是配体门控型阳离子通道受体；N受体结合ACh后结构改变，通道开放，钠离子、钙离子入胞。局部去极化，导致钠离子通道开放，引发动作电位
      • 分类
        • 神经节突触N受体：Nn受体（N1）
          • 分布
            • 交感神经节
              • 交感神经兴奋
            • 副交感神经节
              • 副交感神经兴奋
            • 肾上腺髓质
              • 分泌肾上腺素
        • 神经肌肉接头N受体：Nm受体（N2）
          • 分布
            • 神经肌肉接头（骨骼肌细胞运动终板，骨骼肌膜）
              • 激动→细胞外钙内流和细胞内钙释放→骨骼肌收缩
  • 肾上腺素受体
    • G蛋白偶联受体，可结合去甲肾上腺素和肾上腺素等
    • 分类
      • α受体
        • α1（突触后膜受体）
          • 分布
            • 皮肤、黏膜、内脏血管平滑肌
              • 血管收缩，血压↑
            • 瞳孔开大肌
              • 扩瞳
            • 心脏、肝脏、肾和脑
            • 胃肠和膀胱括约肌
              • 括约肌收缩
            • 手脚汗腺、唾液腺（分布量少）
              • 腺体分泌
          • 药物
            • 激动剂：去氧肾上腺素、甲氧胺（明）
            • 阻断剂：哌唑嗪
        • α2（突触前膜受体）
          • 分布
            • 去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢的突触前膜
              • 负反馈调节去甲肾上腺素NA、乙酰胆碱等递质的释放（抑制）
            • 也存在于肝脏细胞、血小板、脂肪细胞、血管平滑肌突触后膜、脑
          • 药物
            • 激动剂：可乐定
            • 阻断剂：育亨宾
      • β受体
        • β1
          • 主要分布于心脏（占心脏总受体80%）
            • 激活→心脏兴奋→心输出量↑→血压↑
          • 肾小球旁细胞
            • 激动→肾素释放
        • β2
          • 主要分布支气管、血管平滑肌细胞上
            • 支气管平滑肌→舒张
            • 胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌→舒张
            • 骨骼肌血管、冠状动脉血管→舒张
          • 骨骼肌→收缩
          • 肝脏、心脏（20%的β2）
          • 突触前膜
            • 正反馈调控NA等神经递质释放（促进）
        • β3
          • 分布于脂肪细胞→促进脂肪分解
  • 多巴胺受体
    • D受体
      • D1
        • 分布
          • 肾小球旁细胞、近端小官、远端小管、皮质集合管、肠胃道以及肠系膜动脉
            • 激动→引起血管舒张
      • D2（脑内广泛分布）
        • 分布
          • 多巴胺能神经元的胞体-树突末梢
          • 突触后非多巴胺能神经元
          • 与多巴胺能神经元无突触联系的非多巴胺能神经元上
  • 突触前受体
    • 主要调节神经末梢的递质释放
• 4、传出神经系统受体功能及其分子机制
  • 受体-离子通道偶联
    • N受体：配位门控离子通道型受体
      • 可被神经递质或激动药激活开放离子通道，产生效应
      • Nm受体（神经肌肉接头处骨骼肌细胞膜上的）
        • ACh与Nm受体结合→通道开放→钠离子、钙离子内流→产生终板电位
        • 超过阈值→细胞膜上的电压依赖性离子通道被打开→产生动作电位→细胞内钙离子大量释放→激发兴奋收缩偶联→肌肉收缩
      • Nn受体（神经节和肾上腺素髓质上的）
        • 被ACh激活→神经节后神经元和髓质去极化→释放肾上腺素
  • 受体-酶偶联
    • M、α、β受体都为G蛋白偶联受体，被神经递质或激动药激活后，通过腺苷酸环化酶、磷脂酶C，触发信号传导途径，产生效应
    • 受体-腺苷酸环化酶偶联
      • β受体激活→通过Gs蛋白增加AC活性→↑cAMP水平→cAMP-依赖性蛋白激酶使特异蛋白底物磷酸化→效应
      • α2受体激活→通过Gi蛋白抑制AC活性→↓细胞内cAMP→发挥作用，并抑制电压依赖性钙通道，开放钾通道
      • M2受体激活→通过Gi蛋白抑制AC→↓cAMP→激活钾通道，抑制电压依赖性钙通道→抑制心脏功能
    • 受体-磷脂酶C（PLC）偶联
      • Gq蛋白活化PLC后，可催化4，5-二磷酸脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），两种信使分子，进而产生一系列效应
      • M1或M3受体被激活后：
        • IP3诱导cell内钙从内质网释放（钙诱导钙释放：CICR）→↑cell内钙离子浓度
        • DAG可激活下游的蛋白激酶C（PKC)
      • α1受体激活后：机制同M受体
• 5、传出神经受体的生物学效应
  • 胆碱能受体的效应
    • M受体
      • 主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应细胞，该受体激动后产生的效应，称为：M样作用
      • 效应
        • 心血管功能抑制
          • 激动交感神经末梢突触前膜M1，抑制去甲肾上腺素能神经释放NA，间接参与ACh扩血管效应和心脏抑制效应
          • 激动心脏M2→产生负性肌力、负性频率、负性传导
          • 激动血管内皮细胞M3→↑NO合成释放→刺激血管平滑肌合成cGMP→血管平滑肌松弛→血管扩张
        • 平滑肌收缩(M3)
          • 兴奋肠胃道、支气管、子宫等平滑肌，收缩增强
          • 兴奋泌尿道平滑肌：逼尿肌收缩，尿道括约肌松弛
        • 瞳孔括约肌(M3)和睫状肌收缩（M3、β2)
          • 瞳孔缩小，调节于近视
        • 促进腺体分泌（M3）
          • 唾液腺、汗腺、泪腺、消化道腺体、呼吸道腺体，分泌增加
    • N受体
      • 主要分布于自主神经节神经元的突触后膜和神经肌肉接头的运动终板膜，该受体激动后产生的效应，称为：N样作用
      • 效应
        • 大剂量ACh激动神经节N1受体，同时兴奋节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经，但有主导神经决定效应
          • 胃肠道、膀胱、腺体——胆碱能神经支配占优势
          • 心肌、小血管——去甲肾上腺素能神经占优势
        • ACh兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞N1受体——肾上腺素释放
        • ACh激动运动终板上的N2受体——骨骼肌弥漫性收缩、肌肉痉挛
  • 肾上腺素受体的效应
    • 多数交感神经节后纤维释放的递质是NA，其对效应器的作用有兴奋性，也有抑制性。效应不同的主要机制是效应器细胞上的受体不同
    • α受体
      • α1
        • 分布于血管平滑肌、心脏、肝脏、瞳孔开大肌、胃肠、膀胱括约肌等突触后膜
        • 兴奋
          • 血管平滑肌、子宫平滑肌、瞳孔开大肌、膀胱括约肌、胃肠道括约肌收缩
          • 胃肠道平滑肌舒张、睫状肌舒张
      • α2
        • 分布：去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜、血管的突触后膜
        • 兴奋
          • 负反馈调节NA释放，间接影响效应器反应
    • β受体
      • 兴奋时表现
        • 平滑肌松弛
          • 血管舒张、子宫舒张、胃肠道平滑肌舒张、支气管平滑肌舒张
        • 心肌收缩
      • β1
        • 主要分布：心脏
        • 激动→收缩
      • β2
        • 主要分布：支气管、胃肠道、子宫、血管平滑肌
        • 激动→舒张
      • β3
        • 主要分布：脂肪细胞
        • 激动→促进脂肪代谢
    • 补充
      • 心肌细胞有α受体，也有β受体，但β受体作用更强
        • α1受体兴奋→收缩力加强，但比β1受体作用弱
        • β1受体兴奋→加快心率，但α1受体却不能
• 6、传出神经系统药物的基本作用方式及分类
  • 直接作用于受体
    • 药物可直接于胆碱受体或肾上腺素受体结合
    • 两种作用
      • 激动（拟似药或激动药）
        • 产生效应与神经末梢递质效应相同
      • 拮抗（阻断药或拮抗药）
        • 结合后不产生效应或产生较少效应，且可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用
  • 影响递质
    • 影响递质合成
      • α-甲基酪氨酸可抑制酪氨酸羟化酶，阻止酪氨酸转化为多巴
      • 卡比多巴和苄丝肼抑制外周多巴脱羧酶，妨碍多巴形成多巴胺，可作为辅助药物与左旋多巴合用治疗帕金森
    • 影响递质贮存
      • 利血平抑制去甲肾上腺素神经末梢囊泡对去甲肾上腺素的摄取，发挥拮抗去甲肾上腺素能神经的作用
    • 影响递质释放
      • 麻黄碱、间羟胺促进NA释放；卡巴胆碱促进ACh释放
      • 胍乙啶、溴苄胺可稳定去甲肾上腺素能神经末梢的细胞膜，减少NA的释放
    • 影响递质代谢与再摄取
      • 胆碱酯酶抑制剂可干扰体内ACh的代谢（新斯的明，有机磷酸酯抑制ACh的降解）
      • 地西帕明，可卡因时摄取1抑制剂
      • 三环类抗抑郁药为非选择性单胺摄取抑制剂，阻断NA递质的再摄取
  • 药物分类
    • 拟似药（激动药）
      • 胆碱受体激动药
        • M、N受体：卡巴胆碱
        • M受体：毛果芸香碱
        • N受体：烟碱
      • 胆碱酯酶抑制药
        • 新斯的明
      • 肾上腺素受体激动药
        • α、β受体：肾上腺素
        • α受体：去甲肾上腺素
        • β1、β2受体：异丙肾上腺素
        • β1受体：多巴酚丁胺
        • β2受体：沙丁胺醇
    • 拮抗药
      • 胆碱受体阻断药
        • M受体：阿托品
        • N1受体：美加明
        • N2受体：筒箭毒碱
      • 胆碱酯酶复活药
        • 氯解磷定
      • 肾上腺素受体阻断药
        • α1、α2受体：酚妥拉明
        • α1受体：哌唑嗪
        • β1、β2受体：普萘洛尔
        • β1受体：阿替洛尔
        • α、β受体：拉贝洛尔