6第 6 章 溶血性贫血HA

内科学--6第 6 章 溶血性贫血HA，要求： 掌握血管内外溶血的特点(包括临床表现及实验室检查) 熟悉溶血性贫血分类，诊断 了解溶血性贫血的发病机制

溶血性贫血HA

• 要求
  • 掌握血管内外溶血的特点(包括临床表现及实验室检查) 熟悉溶血性贫血分类，诊断 了解溶血性贫血的发病机制
• 概述
  • 定义
    • 溶血：指红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程
    • 溶血性贫血(HA)：指红细胞破坏速度(溶血程度)远远超过骨髓代偿能力时，出现的贫血
    • 溶血状态：指发生溶血而骨髓能够代偿，可以不出现贫血
    • 溶血性黄疸
      • 指溶血而产生的黄疸
      • 黄疸的有无、轻重程度取决于溶血程度和肝脏处理胆红素的能力
    • 原位溶血(无效性红细胞生成）
      • 骨髓内幼红细胞在释入血循环前已在骨髓内破坏，常伴有黄疸，本质是血管外溶血
      • 见于： MDS、巨幼贫等
  • 临床分类
    • 按发病和病情分类
      • 急性溶血
      • 慢性溶血
    • 按溶血部位分类
      • 血管内溶血
      • 血管外溶血
    • 按病因分类（常用）
      • 红细胞自身异常所致
        • 红细胞膜异常
          • 遗传性红细胞膜缺陷
            • 如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症等
          • 获得性血细胞膜糖磷脂酰肌醇(GPI)锚连膜蛋白异常
            • 如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)
        • 遗传性红细胞酶缺陷
          • 戊糖磷酸途径酶缺陷
            • 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6- PD)缺乏症等
          • 无氧糖酵解途径酶缺陷
            • 丙酮酸激酶缺乏症等
        • 遗传性珠蛋白生成障碍
          • 珠蛋白肽链结构异常
            • 如不稳定血红蛋白病、血红蛋白S、D、E病等
          • 珠蛋白肽链数量异常
            • 如珠蛋白生成障碍性贫血
      • 红细胞外部因素所致
        • 免疫性HA
          • 自身免疫性HA
            • 如温抗体型或冷抗体型HA；原发性或继发性HA
          • 同种免疫性HA
            • 如新生儿溶血性贫血、血型不合的输血反应等
        • 血管性HA
          • 微血管病性溶贫：如TTP、DIC等
          • 瓣膜病变：如人工心脏瓣膜等
          • 血管壁受到反复挤压：如行军性血红蛋白尿
        • 生物因素
          • 蛇毒、疟疾、黑热病等
        • 理化因素
          • 大面积烧伤、中毒等
  • 发病机制
    • 红细胞破坏增加
      • 血管内溶血
        • 指当RBC受到严重损伤后，直接在血液循环中被破坏的溶血
        • 多数起病急，常有全身症状、血红蛋白血症和血红蛋白尿，慢性血管内溶血可以有含铁血黄素尿
        • 血管内溶血常见于 ①机械性：心脏瓣膜修复术、行军性血红蛋白尿 ②毛细血管病 ●弥散性血管内凝血(DIC) ●血栓性血小板减少性紫癜(TTP) ●溶血性尿毒症综合征(HUS) ③免疫性 ●急性溶血性输血反应 ●阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH )
      • 血管外溶血
        • 指RBC被肝、脾或骨髓中的单核-巨噬细胞吞噬消化
        • 巨噬细胞破坏红细胞，起病比较缓慢，可引起脾大、血清胆红素增高，多无血红蛋白尿
    • 红系代偿性增生
      • 外周血：网织红细胞比例0.05-0.2 血涂片检查：可见有核红细胞，严重溶血时尚可见到幼稚粒细胞
      • 骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，红系比例增高 以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可倒置
  • 临床表现
    • 取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所
    • 急性溶血（多为血管内溶血）
      • 常起病急骤，短期大量溶血可有严重的腰背及四肢疼痛，头痛、乏力、烦躁、气促等
      • 可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状
      • 寒战、高热、面色苍白、血红蛋白尿和黄疸等
      • 严重可出现神志淡漠、昏迷，休克、心衰和肾衰
    • 慢性溶血（多为血管外溶血）
      • 起病缓慢，症状轻微
      • 有“贫血、黄疸、肝脾大”(三联征)
      • 长期高胆红素血症可并发胆囊结石、肝功能损害
      • 下肢踝部皮肤易发生溃疡，不易愈合，常见于镰状细胞贫血
      • 感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象
      • 慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可以变成红髓；儿童时期骨髓都是红髓，严重溶血时骨髓腔可以扩大，X线摄片示骨皮质变薄，骨骼变形
      • 髓外造血可致肝、脾大
  • 实验室检查
    • HA 的实验室检查可根据上述发病机制分为3方面： ①红细胞破坏增加的检查 ②红系代偿性增生的检查； ③针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查
    • 红细胞寿命缩短的实验室检查
      • 红细胞的形态改变
      • 吞噬红细胞现象及自身凝集反应
      • 海因(Heinz) 小体
      • 红细胞渗透脆性增加
      • 红细胞寿命缩短(51Cr标记)
    • 红细胞渗透脆性试验
    • 针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查（病因检查）
      • Coombs试验阳性：AIHA
      • Ham试验阳性：PNH
      • 血红蛋白电泳和碱变性试验：地中海贫血
      • 异丙醇试验：不稳定血红蛋白病
      • 高铁血红蛋白还原试验和变性珠蛋白小体(Heinz小体)生成试验：G-6-PD缺乏症
      • 红细胞特殊形态：靶形红细胞、盔形细胞、破碎细胞
      • 红细胞渗透脆性：①增加：球形红细胞↑；②减低：地中海贫血
  • 诊断
    • 诊断步骤
      • 确定是否溶血性贫血
      • 确定溶血部位(血管内、血管外)
      • 寻找溶血的原因
    • 诊断依据
      • 急慢性HA，血管内外溶血的临床表现
      • 病史：家族史、地区性、理化因素接触史、明确的感染史
      • 实验室检查
  • 鉴别诊断
  • 治疗
    • 去除病因及诱因
    • 药物治疗（糖皮质激素及免疫抑制剂）
      • 适应证：AIHA、PNH
    • 慎重输血
      • AIHA及PNH只能输生理盐水洗涤3次的红细胞，否则可加重溶血
    • 脾切除
      • 适应证
        • 遗传性球形红细胞增多症首选脾切
        • 难治的AIHA
        • 部分地中海贫血及丙酮酸激酶缺乏症所致的贫血
    • 碱化尿液、利尿、输液
    • 并发症防治
      • 休克、肾衰、心衰等
    • 其他
      • 酶诱导剂：苯巴比妥——加速胆红素代谢
      • 光疗：新生儿溶血
      • 基因治疗
• 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
  • 概述
    • PNH是一种表现为后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，是一种良性克隆性疾病
    • 临床上主要以慢性血管内溶血和血红蛋白尿为特征，可伴有血栓形成和骨髓衰竭
    • 发病高峰在20-40岁，男性多见
  • 病因及发病机制
    • 由于造血干细胞X染色体上磷酸酰肌醇糖苷A(PIGA)基因突变，造成红细胞膜上的糖磷脂酰肌醇(GPI) 锚合成障碍，使得GPI锚链蛋白缺失
    • 红细胞膜缺乏补体调节蛋白CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础
  • 临床表现
    • 间歇性发作、与睡眠相关的Hb尿(酱油或红葡萄酒样尿)
    • 不同程度的贫血；再障-PNH综合征；感染；出血倾向
    • 血栓形成
    • 平滑肌功能障碍
  • 实验室检查
    • 血象：血红蛋白减低，全血细胞减少
    • 骨髓象：红系增生
    • 酸化血清溶血试验(Ham试验) ： +(阳性率为79%，特异性高)
    • 蔗糖溶血试验： + (阳性率88%) 特异性低
    • 蛇毒因子(CoF)溶血试验: +
    • 含铁血黄素尿(Rous试验) : +
    • 膜蛋白异常的检测: CD55和CD59表达下降
    • 染色体核型异常: +8
  • 诊断
    • 睡眠有关、间歇性血红蛋白尿
    • 溶血的相关表现
    • 酸溶血试验(Ham试验)：阳性
    • 流式细胞术：CD55、 CD59表达下降
    • 排除其他溶血性疾病
  • 治疗
    • 支持治疗：输血、雄激素、铁剂
    • 控制溶血发作：:糖皮质激素、碱化尿液；人源化抗补体C5的单抗Eculizumab
    • 血栓形成的防治
    • 异基因造血干细胞移植
• 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）
  • 概述
    • 因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种获得性溶血性贫血
    • 根据致病抗体最佳活性温度分为温抗体型AIHA、冷抗体型AIHA
    • 根据有无病因分为原发性和继发性AIHA
    • 温抗体型AIHA
      • 由于引起红细胞破坏的自身抗体，在37°C时对红细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是lgG，其次为C3，偶有lgA和IgM
      • 致敏的红细胞主要在单核巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血
      • 温抗体型是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄，以中青年女性多见
  • 病因
    • 原发性：病因不明
    • 继发性：淋巴增殖性疾病、自身免疫性疾病、感染、药物等
  • 临床表现
    • 继发性者,有原发病的表现，易忽视本病 感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象 特殊类型: AIHA伴免疫性血小板减少，称为Evans综合征
    • 发病较缓慢
    • 贫血：为主要表现，一般为慢性轻至中度贫血，而稳定期可无贫血
    • 黄疸，长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功损害
    • 肝脾可呈轻至中度肿大
    • 继发性者，有原发病的表现，易忽视本病
    • 感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象
    • 特殊类型: AIHA伴免疫性血小板减少，称为Evans综合征
  • 实验室检查
    • 血红蛋白减少，其程度不一；网织红细胞增多；血涂片可见球形红细胞增多及体积较大的红细胞和有核红细胞
    • 骨髓象以红细胞系增生为主
    • 血清胆红素：一般在42.75~85.50μmol/L之间，以间接胆红素为主
    • 抗人球蛋白试验（Coombs试验）：①直接Coombs试验阳性；②间接Coombs试验大多阴性
  • 诊断
    • 如有溶血性贫血，直接Coombs试验阳性，近4个月内无输血或可疑药物服用史；冷凝集素效价正常，可以考虑温抗体型AIHA的诊断
    • Coombs试验阴性，但临床表现较符合，糖皮质激素或切脾有效，除外其他溶血性贫血(包括先天性溶血性疾病、非免疫性因素导致的溶血性贫血及阵发性睡眠性血红蛋白尿)，可诊断为Coombs试验阴性的AIHA
  • 治疗
    • 病因治疗：积极寻找病因，治疗原发病
    • 控制溶血发作 ①糖皮质激素；②脾切除；③利妥昔单抗；④其他免疫抑制剂；⑤其他
    • 输血
• 小结
  • ①HA是红细胞破坏超过骨髓代偿能力引起的贫血 ②按病因可分为红细胞自身异常和外部因素所致的HA ③HA的发病机制包括红细胞破坏增加，红系代偿性增生 ④血管内、外溶血的发病机理、临床表现及实验室检查各有特点 ⑤急性溶血突出的临床表现是血红蛋白尿，慢性溶血的三联征是贫血、黄痘、肝脾大 ⑥HA实验室检查要包括红系破坏增加、红系代偿性增生及针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查 ⑦诊断步骤包括HA的诊断、溶血部位的确定及病因诊断