第13章 地中海贫血

儿科学第13章 地中海贫血，要求： 掌握地中海贫血的临床表现及实验室检查 熟悉地中海贫血的鉴别诊断和防治方法 了解地中海贫血的分布、分类、病因、发病机制以及a和地中海贫血常见的基因突变类型

地中海贫血

• 要求
  • 掌握地中海贫血的临床表现及实验室检查 熟悉地中海贫血的鉴别诊断和防治方法 了解地中海贫血的分布、分类、病因、发病机制以及a和地中海贫血常见的基因突变类型
• 概述
  • 地中海贫血又称海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血
  • 遗传性溶血性贫血的一组疾病
  • 共同特点：珠蛋白基因的缺陷使一 种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成导致血红蛋白的组成成分改变
• 病因和发病机制
  • 正常人血红蛋白( Hb )中的珠蛋白含四种肽链，即α、β、γ和δ。形成三种血红蛋白，即HbA(α2β2)，HbA2 (α2δ2)和HbF(α2γ2)
  • 当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。
• 临床表现及实验室检查
  • β地中海贫血
    • 病因及发病机制
      • β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节( 11p1.2 )
      • 染色体上的二个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。
    • 重型β地中海贫血
      • 发病机制
        • 纯合子或双重杂合子状态。
        • β链生成完全或几乎完全受到抑制，含有链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF(α2γ2)。
      • 临床表现
        • 生后3~12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。
        • 特殊面容：头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽。于1岁后逐渐出现。
        • 患儿易并发支气管炎或肺炎
        • 当并发含铁血黄素沉着症时，心肌、肝、胰腺、脑垂体等出现相应的症状，其中最严重的是心力衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。
        • 本病如不治疗，多于5岁前死亡。
      • 实验室检查
        • 外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪周氏小体等； 网织红细胞正常或增高。
        • 骨髓象：红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。
        • 红细胞渗透脆性明显减低。
        • HbF含量明显增高，大多>0.40，这是诊断重型地贫的重要依据。
        • 颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。
    • 轻型β地中海贫血
      • 发病机制
        • 杂合子状态
        • β链的合成仅轻度减少
      • 临床表现
        • 患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。
      • 实验室检查
        • 成熟红细胞有轻度形态改变；红细胞渗透脆性正常或减低；血红蛋白电泳显示HbA2含量增高(0.035 ~ 0.060)，这是本型的特点。HbF 含量正常。
    • 中间型β地中海贫血
      • 发病机制
        • 复合杂合子和某些变异型的纯合子或复合杂合子状态
        • 病理生理改变介于重型和轻型之间
      • 临床表现
        • 幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。
      • 实验室检查
        • 外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.40~0.80，HbA2含量正常或增高。
  • α地中海贫血
    • 病因及发病机制
      • α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端( 16p13.3)。
      • 每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。
      • 一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫。
      • 每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α0地贫。
    • 静止型α地中海贫血
      • 发病机制
        • α+地贫杂合子状态，即仅有一个α基因缺失或缺陷，α链的合成略为减少。
      • 临床表现
        • 患者无症状。
      • 实验室检查
        • 红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart's 含量为0.01~0.02，但3个月后即消失
    • 轻型α地中海贫血
      • 发病机制
        • α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，即2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成
      • 临床表现
        • 患者无症状。
      • 实验室检查
        • 红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；
        • 红细胞渗透脆性降低；
        • 变性珠蛋白小体阳性；
        • HbA2和HbF含量正常或稍低。
        • 患儿脐血Hb Bart's含量为0.034 ~0.140，于生后6个月时完全消失。
    • 中间型α地中海贫血
      • 发病机制
        • α0和α+地贫的双重杂合子状态3个α珠蛋白基因缺失或缺陷。
        • 患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH(β4)。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，又称血红蛋白H病
      • 临床表现
        • 患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。
        • 合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。
      • 实验室检查
        • 外周血象和骨髓象的改变类似重型地贫
        • 红细胞渗透脆性减低
        • 变性珠蛋白小体阳性
        • HbA2及HbF含量正常。
        • 出生时血液中含有约0.25 Hb Bart's及少量HbH。随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart's，其含量约为0.024 ~0.44。
        • 包涵体生成试验阳性。
    • 重型α地中海贫血
      • 发病机制
        • α0地贫的纯合子状态，4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成。
        • 含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4(Hb Bart's)。Hb Bart's对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征
      • 临床表现
        • 又称Hb Bart's胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆
      • 实验室检查
        • 外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。
        • 血红蛋白中几乎全是Hb Bart's或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。
• 诊断
  • 临床特点、实验室检查、结合阳性家族史，一般可作出诊断，有条件时，可作出基因诊断。
  • 检查：地贫筛查、地贫基因分型全套
• 鉴别诊断
  • 缺铁性贫血：轻型地贫临床表现和红细胞形态改变类似，但缺铁性贫血存在缺铁诱因及检查不同之处。
  • 遗传性红细胞增多症
  • 传染性肝炎及肝硬化：因HBH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疸鉴别。
• 治疗
  • 轻型地贫无需特殊治疗。
  • 中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。
  • 一般治疗
    • ①注意休息和营养；②积极预防感染；③适当补充叶酸和维生素E
  • 输血和去铁治疗
    • 是重型地贫的主要治疗方法
    • 红细胞输注
      • 先2-4周内分次输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120g/L左右；然后每隔4~5周输注浓缩红细胞10~15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90~140g/L
    • 铁螯合剂：去铁胺、 去铁酮、 地拉罗司
      • 规则输注红细胞1年或10单位后进行铁负荷评估，于SF>1000ug/L ,开始应用铁螯合剂。
      • 去铁胺每日25~40mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8~12小时；每周5~7天，长期应用。
      • 去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。
      • 维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为2-3mg/kg，最大剂量为200mg/d。
  • 脾切除术
    • 对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型地贫效果差。
    • 可致免疫功能减弱，应在5~6岁以后施行并严格掌握适应症。
  • 造血干细胞移植
    • 异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型地贫的首选方法。
  • 基因活化治疗
    • 应用化学药物可增加y基因表达或减少x基因表达，以改善地贫的症状
    • 已用于临床的药物有羟基脲、5- 氮杂胞苷(5-AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等
• 预防
  • 人群普查、遗传咨询、婚前指导
  • 夫妇双方均为同一类轻型地贫者应接受产前诊断，以避免胎儿水肿综合征或重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。
• 思考题
  • 1.地中海贫血外周血红细胞形态分类属于哪一类型贫血? 2.地中海贫血确诊主要依赖什么诊断? 3.预防地中海贫血最有效的办法是什么?