2第 7 章 肺结核

内科学2第 7 章 肺结核，肺结核是以干酪坏死、纤维化和钙化为特征的慢性肉芽肿样的病变过程，病理上分为渗出、增殖、干酪、空洞四个时期。

肺结核

• 要求
  • 掌握 ①肺结核的传染源，传播途径: ②临床表现。 各型结核的X线持点，诊断(方法、程序分类与诊断要点等) ; ③化方原则，初治和复治，常用抗结核药的主要作用和不良反应。 熟悉 ①肺结核发生与发展过程，基本病理变化和转归; ②肺结核的诊断记录方式，鉴别诊断要点; ③统一标准化疗方案的选择等。 了解 肺结核的流行病学趋势和我国的疫情特点和结核病的控制策略与措施。
• 概述
  • 结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染性疾病，以肺结核最常见
  • 国家结核病规划的核心内容：全程督导短程化学治疗策略（DOTS）
• 流行病学
  • 全球疫情
    • 全球有 1/3 的人（约 20 亿）曾受到结核分枝杆菌的感染
    • 结核病仍然是 2015 年全世界十大死因之一
  • 我国疫情
    • 近十余年来我国的结核病疫情呈下降趋势
    • 各地区差异大 ，西部地区肺结核患病率明显高于全国平均水平
    • ①高感染率；②高肺结核患病率；③高耐药率；④死亡人数多；⑤递降率低；⑥中青年患病多；⑦地区患病率差异大；⑧实施DOTS项目的地区患病率低
• 结核分枝杆菌
  • 类型
    • 结核病的病原菌为结核分枝杆菌复合群，包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌
    • 人肺结核的致病菌90%以上为结核分枝杆菌
    • 无鞭毛，无芽孢，有荚膜
    • 抗酸染色呈红色，可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称抗酸杆菌
  • 生物学特征
    • 多形性
      • 典型的结核分枝杆菌是细长、稍弯曲、两端圆形的杆菌，痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T、V、Y字形以及丝状、球状、棒状等多种形态
    • 生长缓慢
      • 结核分枝杆菌的增代时间为14-20小时，培养时间一般为2-8周
    • 类脂质
      • 组织坏死、干酷液化、空洞发生以及结核变态反应有关
    • 菌体蛋白质
      • 菌体蛋白质以结合形式存在，是结核菌素的主要成分，诱发皮肤变态反应
    • 多糖类
      • 多糖类与血清反应等免疫应答有关
  • 抵抗力
    • 四抗：抗干燥、抗酸碱、抗碱性染料、抗青霉素
      • 在干燥痰内可存活6-8个月
      • 在6%硫酸、3%盐酸或4%氢氧化钠中30分钟仍有活力
      • 青霉素不能将其杀灭
    • 四怕：怕湿热、怕痨药物、怕酒精、怕紫外线
      • 对湿热敏感
      • 对链霉素、异烟肼、利福平等药物敏感
      • 75%乙醇消毒两分钟即可被杀死
      • 紫外线消毒30分钟或直接日光照射2-7小时可被杀死
• 结核病在人群中的传播
  • 传染源：痰菌阳性的患者主要传染源。
  • 传播途径
    • 呼吸道传播：飞沫传播，尘埃
    • 消化道传播
    • 皮肤、生殖器传播
  • 易感人群：老、弱、病、幼
  • 影响传染性的因素：排菌量，空间密度、通风情况，密接程度、免疫情况、化疗与否
• 结核病在人体的发生与发展
  • 原发感染
    • 原发综合征
  • 结核病免疫和迟发型变态反应
    • 结核病主要的免疫保护机制是细胞免疫
  • 继发性结核
    • 发病类型
      • 发病慢
        • 临床症状少而轻，多发生在肺尖或锁骨下，痰涂片检查阴性，一般预后良好
      • 发病较快
        • 几周前肺部检查还是正常，发现时已出现广泛的病变、空洞和播散，痰涂片检查阳性。多发生在青春期女性、营养不良、抵抗力弱的群体以及免疫功能受损的病人
    • 发病方式
      • 内源性复发
        • 原发性结核感染时期遗留下来的潜在病灶中的结核分枝杆菌重新活动而发生的结核病
      • 外源性重染
        • 由于受到结核分枝杆菌的再感染而发病
• 病理学
  • 基本病理变化
    • 炎性渗出
      • 发生在结核性炎症初期或病变恶化复发时
      • 表现为局部中性粒细胞浸润，继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代
    • 增生
      • 发生在机体抵抗力较强、病变恢复阶段。
      • 典型的结核结节：淋巴细胞、上皮样细胞、朗汉斯细胞以及成纤维细胞组成
    • 干酪样坏死
      • 在结核分枝杆菌毒力强、感染菌量多、机体超敏反应增强、抵抗力低下的情况
      • 干酷坏死病变镜检为红染、无结构的颗粒状物，含脂质多，肉眼观察呈淡黄色，状似奶酶，故称干酷样坏死
  • 病理变化转归
    • 早期渗出性病变
      • 完全吸收消失或仅留下少许纤维索条
    • 增生病变或较小的干酪样病变
      • 纤维化、硬结灶和钙化
    • 干酪样坏死
      • 未经化学治疗
        • 液化、空洞。含有大量结核分枝杆菌（MTB）的液化物经支气管播散到对侧肺、同侧肺新病灶。
      • 经过化疗
        • 病变逐渐吸收缩小或形成钙化
• 临床表现
  • 症状
    • 呼吸系统症状
      • ①咳嗽、咳痰；②咯血：1/3患者；③ 胸痛：胸膜性疼痛；④呼吸困难
    • 全身症状（结核中毒症状）
      • ①午后潮热（常见）、②倦怠乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻。③育龄女性月经不调
  • 体征
    • 可没有任何体征：病变范围小
    • 肺实变体征：渗出性范围较大或干酪样坏死
    • 胸腔积液体征：结核性胸膜炎
    • 局限性哮鸣：支气管结核
• 诊断
  • 诊断标准
    • 细菌学：痰液、组织、 BALF涂片、分离培养、PCR检测阳性（金标准）
    • 细胞免疫学：PPD试验、IGRA试验
    • 体液免疫学：血结核抗体阳性
  • 诊断方法
    • 病史和症状体征
      • ①症状体征情况；②诊断治疗过程；③肺结核接触史（主要为家庭内接触史）
    • 影像学诊断
      • ①胸部X线检查（常规首选）；②胸部CT检查
    • 痰结核分枝杆菌检查
      • 痰标本的收集
        • 清晨痰、夜间痰和即时痰
      • 痰涂片检查
        • 只能证明痰中含有抗酸杆菌，无法证明其活性和是否为结核分枝杆菌
      • 培养法
        • 结果准确可靠，灵敏度高于涂片法，是诊断结核病的“金标准”；可继续分型及做药物敏感试验
        • 为药物敏感性测定和菌种鉴定提供菌株
        • 改良罗氏法结核分枝杆菌培养费时较长，一般为2-8周
        • 近期采用液体培养基和测定细菌代谢产物的BACTEC-TB 960法，10日可获得结果
      • 药物敏感性测定
        • 初治失败、复发以及其他复治患者， WHO 把比例法作为药物敏感性测定的“金标准”。 由于采用 BACTECTB 960 法以及显微镜观察药物敏感法和噬菌体生物扩增法等新生物技术，使药物敏感性测定时间明显缩短，准确性高
      • 其他检测技术
        • PCR、核酸探针检测特异性DNA片段、色谱技术检测结核硬脂酸和分枝菌酸等菌体特异成分、免疫学方法检测特异性抗原和抗体、基因芯片法等
    • 纤维支气管镜检查
    • 结核菌素试验
      • 目前WHO推荐使用的结核菌素为纯蛋白衍化物(PPD) 和PPD-RT2
      • 阴性、弱阳性：营养不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌症、严重的细菌感染包括重症结核病如粟粒性结核病和结核性脑膜炎等
    • γ-干扰素释放实验（IGRAs）
      • 检测γ-干扰素水平
      • 采用酶联免疫斑点试验(ELISPOT)测量计数分泌γ干扰素的特异性T淋巴细胞
      • 能够区分：结核分枝杆菌自然感染与卡介苗接种和大部分非结核分枝杆菌感染
  • 诊断程序
    • ①可疑症状病人的筛选；②是否为肺结核；③有无活动性；④是否排菌；⑤是否耐药；⑥明确初、复治
  • 结核病分类标准
    • 结核病的分类
      • 原发性肺结核
        • 含原发综合征及胸内淋巴结结核
        • X线胸片表现为哑铃型阴影，即原发病灶、引流淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结，形成典型的原发综合征
      • 血行播散型肺结核
        • 含急性血行播散型肺结核（急性粟粒型肺结核)及亚急性、慢性血行播散型肺结核
        • 急性血行播散型肺结核：X线胸片和 CT 检查：由肺尖至肺底呈大小、密度和分布三均匀的粟粒状结节阴影
        • 亚急性、慢性血行播散型肺结核：X线胸片呈双上、中肺野为主的大小不等、密度不同和分布不均的粟粒状或结节状阴影
      • 继发性肺结核
        • 浸润型肺结核
        • 空洞性肺结核
          • 多有支气管播散，临床症状多，发热、咳嗽、咳痰和咯血
          • 虫蚀样空洞、薄壁空洞、张力性空洞、干酪溶解性空洞、净化空洞、开放菌阴综合征
        • 结核球
          • 多由干醋样病变吸收和周边纤维膜包裹或干酷空洞阻塞性愈合而形成
          • 结核球内有钙化灶或液化坏死形成空洞，多有卫星灶
        • 干酪性肺炎
          • 大叶性干酷性肺炎：X线影像呈大叶性密度均匀磨玻璃状阴影，逐渐出现洛解区，呈虫蚀样空洞，可出现播散病灶
          • 小叶性干酷性肺炎：X线影像呈小叶斑片播散病灶，多发生在双肺中下部
        • 纤维空洞性肺结核
      • 结核性胸膜炎
        • 含结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸
      • 肺外结核
        • 常因初次感染的结核杆菌潜伏于肺外脏器，机体抵抗力降低时发病。 如结核性脑膜炎、骨结核、结核性腹膜炎、肠结核以及泌尿生殖系统结核等
      • 肺外结核
        • 诊断标准
          • ①典型肺结核临床症状、x线表现
          • ②抗结核治疗有效
          • ③可排除其他非结核性肺部疾患
          • ④ PPD(5IU)强阳性，血清抗结核抗体阳性
          • ⑤痰结核菌PCR和探针检测阳性
          • ⑥肺外组织病理证实结核病变
          • ⑦ BAL液中检出抗酸分支杆菌
          • ⑧支气管或肺部组织病理证实结核病变
          • 具备①-⑥中3项或⑦-⑧中任何1项可确诊
    • 痰菌检查记录格式
      • 以涂（＋）、涂（－）、培（＋）、培（－）表示；当病人无痰或未查痰时，则注明（无痰）或（未查）
    • 治疗状况记录
      • 初治
        • ①未开始抗结核治疗的病人
        • ②正进行标准化疗方案用药而未满疗程的病人
        • ③不规则化疗未满1个月的病人
      • 复治
        • ①初治失败的病人
        • ②规则用药满疗程后痰菌又复阳的病人
        • ③不规则化疗超过1个月的病人
        • ④慢性排菌病人
  • 肺结核的记录方式
    • 病变类型
      • 原发型肺结核、血行播散型肺结核、继发型肺结核、结核性胸膜炎、肺外结核、菌阴肺结核
    • 病变部位
    • 病变范围
    • 以二、四前肋内端下缘作为水平线，将肺分为上、中、下肺野
    • 痰菌检查
      • 以涂（＋）、涂（－）、培（＋）、培（－）表示；当病人无痰或未查痰时，则注明（无痰）或（未查）
    • 化疗史
      • 初治、复治
    • 并发症、并存病、手术
      • 并发症：自发性气胸、肺不张等
      • 并存病：硅沉着病、糖尿病等
      • 手术：肺切除术后、胸廓成形术后等

肺结核

• 鉴别诊断
  • 肺炎
    • 支原体肺炎：可在2-3周好转
    • 细菌性肺：炎常急起高热、胸痛、肺部大片炎症，须与干酪性肺炎相鉴别。前者痰可培养分离出致病菌，有效抗菌治疗2-3周炎症消失
    • *渗出与支气管播散结节并存是与大叶性肺炎的鉴别点
  • 慢性阻塞性肺疾病
    • 肺功能检查为阻塞性通气功能障碍
    • 双肺透亮度增加，肺纹理稀疏，类间隔增宽、心影狭长、膈位置低
  • 支气管扩张
    • 慢性反复咳嗽、咳痰，多有大量脓痰，常反复咯血。 轻者X线胸片无异常或仅见肺纹理增粗，典型者可见卷发样改变
  • 肺癌
    • 多见于40岁以上男性，有刺激性咳嗽、胸痛及进行性消瘦，无明显毒血症状。 胸部影像学、脱落细胞检查、支气管镜与活检有助于鉴别
    • 肺癌伴空洞特点：①偏心性空洞；②洞壁不光整；③病灶分叶，毛刺；④无卫星灶
    • 肺转移瘤与肺结核（都是血行播散）
      • 肺结核：结核粟粒大小分布相对均匀
      • 转移瘤：粟粒大小、分布不均匀
    • 肺转移性腺癌：结节边缘光滑，分布以中下肺为主
    • 弥漫性细支气管肺泡癌：以双肺下野为主的广泛小斑点、斑片及小结节样致密影，大小多为1~2mm，密度多不均匀，边缘不规则、不清晰。小结节随病程的进展有相互融合的趋势
  • 肺脓肿
    • 起病较急、发热高、脓痰多、血白细胞及中性粒细胞增高、痰细菌培养阳性、胸片表现为带有液平面的空洞
  • 纵膈和肺门疾病
    • 前纵隔：皮样囊肿和畸胎瘤。甲状腺、胸腺瘤
    • 中纵隔：淋巴系统肿瘤，多见于青年人
    • 后纵隔：常见神经源性的肿瘤
    • 右上纵隔：胸内甲状腺、小儿胸腺
    • 原发型肺结核
  • 其他疾病
    • 伤寒：稽留热， 相对缓脉，皮肤玫瑰疹，血、尿、便培养和肥达试验可以确诊
    • 败血症：起病急，寒战及弛张热型，白细胞及中性粒细胞增多，常有近期感染史，血培养可发现致病菌
    • 白血病：多有明显出血倾向，骨髓涂片及动态X线胸片随访有助于诊断
• 治疗
  • 肺结核化学治疗
    • 肺结核化学治疗原则：早期、规律、全程、适量、联合
    • 主要作用
      • 杀菌作用
        • 迅速杀死病灶中大最繁殖的结核分枝杆菌，减少传染性，减轻组织破坏，缩短治疗时间，痰菌迅速阴转
      • 防止耐药
        • 防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施，耐药变异菌的发生不仅会造成治疗失败和复发，而且会造成耐药菌的传播
      • 灭菌
        • 彻底杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的结核分枝杆菌是化学治疗的最终目的，使完成规定疗程治疗后无复发或复发率很低。
    • 生物学机制
      • 药物对不同代谢状态和不同部位的结核分枝杆菌群的作用
        • A菌群：快速繁殖，位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分（异烟肼＞链霉素＞利福平＞乙胺丁醇）
        • B菌群：半静止状态，位于巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中（吡嗪酰胺＞利福平＞异烟肼）
        • C菌群：半静止状态，有突然间歇性短暂的生长繁殖（利福平＞异烟肼）
        • D菌群：休眠状态，不繁殖，数量很少
      • 耐药性
        • 产生机制：各种药物开始早期杀菌作用速度的差异，某些菌群只有一种药物起灭菌作用，而在菌群再生长期间和菌群延缓生长期药物抑菌浓度存在差异所造成的结果
      • 间歇化学治疗
        • 理论基础
          • 延缓生长期：结核分枝杆菌接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期
        • 接触异烟肼24小时
          • 6 -9日的延缓生长期，就有间歇用药的可能性
        • 接触利福平24小时
          • 2 -3日的延缓生长期，就有间歇用药的可能性
        • 氨硫脲
          • 没有延缓生长期，就不适于间歇化学治疗应用
      • 顿服
        • 抗结核药物血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。 每日剂量一次顿服要比一日2次或3次分服所产生的高峰血浓度高3倍左右。 临床研究已经证实顿服的效果优于分次口服。
    • 常用抗结核病药物
      • 异烟肼（INH，H）
      • 利福平（RFP，R）
      • 吡嗪酰胺（PZA，Z）
      • 乙胺丁醇（EMB，E）
      • 链霉素（SM，S）
      • 板式组合药和复合固定剂量组合药
        • 优点：服药方便、简单，可避免选择性停某些药，提高患者的可接受性和规律用药率，防止耐药性产生，也便于医药人员的管理和监督
        • 缺点：发生药物不良反应时难以判断为何药所致。
    • 标准化疗方案
      • 初治活动性肺结核（涂阳和涂阴）治疗方案：2HRZE /4HR、2H3R3Z3E3 /4H3R3
      • 复治涂阳肺结核治疗方案：①2HRZSE/6-10HRE；②2H3R3Z3S3E3 /6-10H3R3E3
    • 耐多药肺结核
  • 其他治疗
    • 对症治疗
      • 少量咯血：卧床休息，氨甲苯酸（止血芳酸）、酚磺乙胺（止血敏） 等止血
      • 大咯血时先用垂体后叶素（内科止血钳）
      • 对支气管动脉破坏造成的大咯血可采用支气管动脉栓塞法
    • 糖皮质激素
      • 抗炎、抗毒作用。 仅用于结核毒性症状严重
      • 必须确保在有效抗结核药物治疗的情况下使用。 使用剂量依病情而定
    • 外科手术
      • 适应症是经合理化学治疗后无效、多重耐药的厚壁空洞、大块干酪灶、结核性脓胸、支气管胸膜痰和大咯血保守治疗无效者
• 肺结核与相关疾病的相互关系
  • HIV/AIDS
    • 结核对HIV的影响：HIV感染者最常见的机会性感染，增加了HIV感染发展为AIDS的危险，HIV感染者的主要死因之一
    • HIV对结核的影响：导致结核感染最危险的因素，增加了结核复发的危险，(涂片多阴性，肺外结核多见)
    • 症状及体征多，涂片阴性多，肺外结核多。
    • X线经常出现肿大的肺门纵隔淋巴结肿块，下叶病变多见，胸膜和心包渗出。
    • PPD常阴性，应多次查痰。
    • 治疗：以6个月短程化疗方案为主，可适当延长时间
  • 肝炎
    • 异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在的肝毒性作用，严重肝损发生率为1 %，但约20%患者可出现无症状的轻度转氨酶升高，如肝炎严重，肺结核又必须治疗，可考虑使用2SHE/10HE方案
    • 20%患者可出现无症状的轻度转氨酶升高，无需停药，应注意观察。
    • 如有食欲不良、黄疸或肝大应立即停药，直至肝功恢复。
    • 如肝炎严重，结核又必须治疗，可考虑2SHE/10HE
  • 糖尿病
    • 两病互相影响，糖尿病对肺结核治疗的不利影响比较显著，肺结核的治疗必须在控制糖尿病的基础上才能奏效，治疗期可适当延长
  • 矽肺（硅沉着病）
    • 矽肺患者是并发肺结核的高危人群。 Ⅲ期矽肺患者合并肺结核的比例可高达50%以上。矽肺合并结核的诊断强调多次查痰，特别是采用培养法
• 结核病控制策略与措施
  • DOTS的实施
    • 督导化疗可以提高治疗依从性和治愈率，并减少多耐药病例的发生。
  • 及时病例报告和转诊
    • 乙类传染病诊断后24小时内报告。专人负责，做到及时、准确。
  • 病例登记和归口管理
    • 长期随访，通过对确诊肺结核病例的登记达到掌握疫情和便于管理的目的。
  • 卡介苗接种
    • 对预防常发生在儿童的结核性脑膜炎和粟粒型结核有较好作用。
  • 高危人群的预防性化疗
    • 主要用于受结核分枝杆菌感染易发病的高危人群，异烟肼300mg/d,顿服6-9个月。
• 小结
  • 肺结核是以干酪坏死、纤维化和钙化为特征的慢性肉芽肿样的病变过程
  • 病理上分为渗出、增殖、干酪、空洞四个时期
  • 在肺结核的CT诊断中，要强调重视“三多”、“三少”的特征。 即结核的多灶性、多态性、多钙化、少肿块、少堆聚、少增强
• 复习思考题
  • 如何判断肺结核有无传染性，怎样做好肺结核的防治工作？
  • 肺结核的分类标准是？
  • 肺结核的病理改变包括哪些？
  • 结核的中毒症状有哪些？
  • 肺结核的常见临床类型是哪些？诊断要点如何？