抗心率失常药药理学

参考：药理学，杨宝峰主编第九版，景晴药理课整理，心律失常指心脏搏动的起源、传导速度、节律、频率任一异常。（药物治疗只能改善，亦可引起心率失常；射频消融对某些心率失常可达到根治作用）

抗心率失常药

• 概述
  • 心律失常
    • 心脏搏动的起源、传导速度、节律、频率任一异常
  • 缓慢型
    • 心动过缓，传导阻滞
      • 治疗：异丙肾上腺素、阿托品（首选）
  • 快速型
    • 房性：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速 室性：室性早搏、室性心动过速、心室颤动（会致死）
  • 治疗措施
    • 药物治疗、物理治疗（如安装起搏器）、手术、介入治疗（如射频消融）等
  • 结果
    • 药物治疗只能改善，亦可引起心率失常；射频消融对某些心率失常可达到根治作用
• 电生理学基础
  • 正常心肌电生理
    • 心肌细胞膜电位
      • 静息电位：90mv（心室肌、普肯野） 钾离子外流
      • 动作电位
        • 0相：快速除极--钠离子内流
        • 1相：快速复极期--钾离子短暂外流
        • 2相：缓慢复极期--钙离子和钠离子（少量）内流
        • 3相：快速复极末期--钾离子外流
        • 4相：静息期
          • 非自律细胞-静息电位
          • 自律细胞-4相坡度
    • 快反应和慢反应电活动
      • 心肌病变时，缺血、缺氧可使快反应细胞变成慢反应细胞
    • 膜反应性（膜对离子的通透性）
      • 指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反应传导速度
    • 动作电位时程（APD）
      • 指0相一3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K的通透性有关
    • 有效不应期
      • 指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间，与膜对Na的通透性有关。 有效不应期(ERP)0相—-60mv 绝对不应期（ARP）0相—-55mv
  • 心率失常发生的电生理学机制
• 抗心率失常药物
  • 基本作用机制
    • 降低自律性
      • 促进钾离子外流--最大舒张电位上升
      • 抑制4相钠离子内流--4相去极斜率降低
      • 抑制4相钙离子内流--同上
    • 减少迟后除极和触发活动
      • 减少早后除极（抑制钙离子内流）
      • 减少迟后除极（抑制钙离子、钠离子内流）
    • 延长不应期，终止折返
      • 1.延长ERP，绝对延长ERP：阻滞3相K+外流 2.缩短APD>ERP，相对延长ERP 3.邻近细胞ERP趋向均一
    • 改变膜反应性（传导速度）
      • 1.增加膜反应性→加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返：促进K外流 2.降低膜反应性→ 单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返：抑制Na内流
  • I类，钠通道阻滞剂
    • Ia类 复极延长型（奎尼丁、普鲁卡因胺）（适度）
      • 奎尼丁
        • 作用机制
          • 适度阻滞钠离子内流（发挥抗心律失常作用）
          • 阻滞钙离子内流（负性肌力）
            • 抑制4相除极，降低自律性，复极延缓，延长APD、ERP，抑制心脏，扩张血管
          • 阻断M受体和阻断α受体（一堆不良反应）
        • 药理作用
          • 全心抑制剂
            • 降、减、改、延
              • 降低膜反应性（减慢传导），降低自律性，减少后除极，消除折返
        • 临床应用
          • 广谱抗心律失常
            • 对房性、房室性和室性心律失常都有效
          • 主要应用于
            • 房颤房扑及室性、室上性心律失常（不作首选）
            • 房颤房扑目前多采用电转律法，使用奎尼丁可防止复发
        • 不良反应
          • 不良反应多、毒性大、安全范围小
          • 消化道
            • 最常见
          • 心血管
            • 心脏毒性
              • 多度心脏抑制
            • 低血压
            • 血管栓塞
          • 特异
            • 金鸡纳反应
              • 耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清
            • 奎尼丁晕厥
              • 严重，意识丧失、呼吸停止、心室纤颤而死亡
          • 变态反应
      • 普鲁卡因胺
        • 特点
          • 抗胆碱作用弱
          • 不阻断α受体
          • 抑制心肌细胞弱
          • 长期应用会导致红斑狼疮疾病
    • Ib类 复极缩短型（利多卡因、苯妥英钠、美西律）（轻度）
      • 主要促进钾离子外流
        • 加速复极，APD、ERP、相对ERP均降低，最大舒张压电位增大，加速传导，降低自律性
      • 轻度阻滞钠离子内流
        • 降低自律性（异位节律点）选择作用于心室肌、蒲式纤维，主要用于室性心率失常
      • 利多卡因
        • 药动
          • 静脉给药、静滴维持疗效
        • 药理作用及机制
          • 选择性作用于浦肯野纤维
            • 只对室性心律失常有效，对心房无效
          • 缩短APD，相对延长ERP
          • 改变病区传导速度，消除反折
            • 对除极化组织（如缺血性、强心苷中毒）有效
        • 临床应用
          • 首选用于室性心律失常，心肌梗死引起室性心律失常首选药
        • 不良反应
          • 相对毒性较小
          • 剂量过大引起中枢神经系统疾病和心脏毒性
          • 眼震颤是利多卡因中毒的早期信号
      • 苯妥因钠
        • 作用机制及机制
          • 同利多卡因
        • 临床应用
          • 用于强心苷中毒引起的室性心律失常
    • Ic类 复极不变型（氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪）（明显）
      • 普罗帕酮
        • 药理作用及机制
          • 小剂量
            • 阻滞钠离子内流
              • 降低膜反应性，减慢传导，变双向阻滞
              • 降低自律性（异位节律点）
              • 减少后除极
              • 延长ERP（亦阻钾离子通道）
              • 用于室性、室上性心律失常
          • 大剂量
            • β阻断作用（抑制心脏）
            • 钙通道阻滞作用（抑制心脏）
        • 应用
          • 广谱
            • 室上性和室性心律失常，应用其他抗心律失常疗效不佳或危及生命
        • 不良反应
          • 致心律失常
          • 严重的心脏抑制：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰
  • II类 -R受体阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔）
    • 普萘洛尔
      • 药理作用及机制
        • 阻断β1受体
          • 阻滞4相钠离子内流，0相钙离子内流
          • 降低自律性、减慢传导、延长APD和ERP
      • 临床应用
        • 与交感神经兴奋有关的各种室上性心律失常：尤其窦性心动过速疗效最好；对室性心动过速有效
  • III类 延长APD的药物（胺碘酮、索他洛尔）
    • 广谱：室性、室上性（房颤、房扑、室上性、室性心动过速）
    • 代谢排泄慢：半衰期数周，停药维持4～6周
    • 不良反应
      • 窦性心动过缓、AVB、Q-T间期延长、低血压、甲状腺功能紊乱
    • 胺碘酮
      • 药理作用及机制
        • 抑制多种离子通道（钾、钠、钙）
          • 降低自律性、减慢传导、延长APD、ERP
        • 阻断α、β受体
      • 临床应用
        • 广谱
          • 室上性、室性
          • 顽固型心律失常
          • 静脉注射用于控制室性心动过速和心室颤动
      • 不良反应
        • 含碘
          • 甲状腺功能紊乱
        • 致死性肺毒病
          • 间质性肺炎、肺纤维化
        • 心脏毒性（心脏抑制）
          • 窦性心动过缓
  • IV类 钙离子通道阻滞（维拉帕米）
    • 维拉帕米（异博定）
      • 药理作用及机制
        • 阻滞钙通道，降低自律性，减慢传导，延长APD和ERP，消除后除极与触发活动
        • 负性频率、负性传导、负性肌力
      • 临床应用
        • 阵发性室上性心动过速（首选），心肌梗死，心肌缺血，强心苷中毒，室性早搏
        • 房颤房扑—减慢心室率
      • 不良反应
        • 较安全
          • 扩血管导致
        • 胃肠道反应、头疼、瘙痒
  • 腺苷
    • 激活腺苷受体
    • 激活钾离子通道，自律性降低
    • 抑制钙离子内流
      • 延长AV结的ERP，减慢传导
      • 抑制交感神经的兴奋性
    • 应用：室上性心律失常（快速静注，起效快）
• 快速型心律失常的用药原则及药物的选择
  • 用药原则
    • 先单用，后联合用药
    • 以最小剂量取得满意疗效
    • 先降低危险性，后缓解症状
    • 注意药物的不良反应及致心率失常作用
  • 应用
    • 室性早搏
      • 普鲁卡因胺，美西律，胺碘酮
      • 心肌梗死急性期--利多卡因
      • 强心苷中毒--苯妥英钠
    • 阵发性室性心动过速
      • 利多卡因，普鲁卡因胺，美西律，胺碘酮
    • 心室纤颤
      • 利多卡因，普鲁卡因胺
    • 各类首选
      • 窦性心动过速
        • 普萘洛尔
      • 室上性心动过速
        • 维拉帕米
      • 室性心动过速
        • 利多卡因
      • 强心苷中毒引起的室性心律失常
        • 苯妥因钠
      • 房颤房扑
        • 地高辛
      • 广谱
        • 普罗帕酮、胺碘酮

抗心率失常药

• 概述
  • 心律失常
    • 心脏搏动的起源、传导速度、节律、频率任一异常
  • 缓慢型
    • 心动过缓，传导阻滞
      • 治疗：异丙肾上腺素、阿托品（首选）
  • 快速型
    • 房性：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速 室性：室性早搏、室性心动过速、心室颤动（会致死）
  • 治疗措施
    • 药物治疗、物理治疗（如安装起搏器）、手术、介入治疗（如射频消融）等
  • 结果
    • 药物治疗只能改善，亦可引起心率失常；射频消融对某些心率失常可达到根治作用
• 电生理学基础
  • 正常心肌电生理
    • 心肌细胞膜电位
      • 静息电位：90mv（心室肌、普肯野） 钾离子外流
      • 动作电位
        • 0相：快速除极--钠离子内流
        • 1相：快速复极期--钾离子短暂外流
        • 2相：缓慢复极期--钙离子和钠离子（少量）内流
        • 3相：快速复极末期--钾离子外流
        • 4相：静息期
          • 非自律细胞-静息电位
          • 自律细胞-4相坡度
    • 快反应和慢反应电活动
      • 心肌病变时，缺血、缺氧可使快反应细胞变成慢反应细胞
    • 膜反应性（膜对离子的通透性）
      • 指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反应传导速度
    • 动作电位时程（APD）
      • 指0相一3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K的通透性有关
    • 有效不应期
      • 指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间，与膜对Na的通透性有关。 有效不应期(ERP)0相—-60mv 绝对不应期（ARP）0相—-55mv
  • 心率失常发生的电生理学机制
• 抗心率失常药物
  • 基本作用机制
    • 降低自律性
      • 促进钾离子外流--最大舒张电位上升
      • 抑制4相钠离子内流--4相去极斜率降低
      • 抑制4相钙离子内流--同上
    • 减少迟后除极和触发活动
      • 减少早后除极（抑制钙离子内流）
      • 减少迟后除极（抑制钙离子、钠离子内流）
    • 延长不应期，终止折返
      • 1.延长ERP，绝对延长ERP：阻滞3相K+外流 2.缩短APD>ERP，相对延长ERP 3.邻近细胞ERP趋向均一
    • 改变膜反应性（传导速度）
      • 1.增加膜反应性→加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返：促进K外流 2.降低膜反应性→ 单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返：抑制Na内流
  • I类，钠通道阻滞剂
    • Ia类 复极延长型（奎尼丁、普鲁卡因胺）（适度）
      • 奎尼丁
        • 作用机制
          • 适度阻滞钠离子内流（发挥抗心律失常作用）
          • 阻滞钙离子内流（负性肌力）
            • 抑制4相除极，降低自律性，复极延缓，延长APD、ERP，抑制心脏，扩张血管
          • 阻断M受体和阻断α受体（一堆不良反应）
        • 药理作用
          • 全心抑制剂
            • 降、减、改、延
              • 降低膜反应性（减慢传导），降低自律性，减少后除极，消除折返
        • 临床应用
          • 广谱抗心律失常
            • 对房性、房室性和室性心律失常都有效
          • 主要应用于
            • 房颤房扑及室性、室上性心律失常（不作首选）
            • 房颤房扑目前多采用电转律法，使用奎尼丁可防止复发
        • 不良反应
          • 不良反应多、毒性大、安全范围小
          • 消化道
            • 最常见
          • 心血管
            • 心脏毒性
              • 多度心脏抑制
            • 低血压
            • 血管栓塞
          • 特异
            • 金鸡纳反应
              • 耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清
            • 奎尼丁晕厥
              • 严重，意识丧失、呼吸停止、心室纤颤而死亡
          • 变态反应
      • 普鲁卡因胺
        • 特点
          • 抗胆碱作用弱
          • 不阻断α受体
          • 抑制心肌细胞弱
          • 长期应用会导致红斑狼疮疾病
    • Ib类 复极缩短型（利多卡因、苯妥英钠、美西律）（轻度）
      • 主要促进钾离子外流
        • 加速复极，APD、ERP、相对ERP均降低，最大舒张压电位增大，加速传导，降低自律性
      • 轻度阻滞钠离子内流
        • 降低自律性（异位节律点）选择作用于心室肌、蒲式纤维，主要用于室性心率失常
      • 利多卡因
        • 药动
          • 静脉给药、静滴维持疗效
        • 药理作用及机制
          • 选择性作用于浦肯野纤维
            • 只对室性心律失常有效，对心房无效
          • 缩短APD，相对延长ERP
          • 改变病区传导速度，消除反折
            • 对除极化组织（如缺血性、强心苷中毒）有效
        • 临床应用
          • 首选用于室性心律失常，心肌梗死引起室性心律失常首选药
        • 不良反应
          • 相对毒性较小
          • 剂量过大引起中枢神经系统疾病和心脏毒性
          • 眼震颤是利多卡因中毒的早期信号
      • 苯妥因钠
        • 作用机制及机制
          • 同利多卡因
        • 临床应用
          • 用于强心苷中毒引起的室性心律失常
    • Ic类 复极不变型（氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪）（明显）
      • 普罗帕酮
        • 药理作用及机制
          • 小剂量
            • 阻滞钠离子内流
              • 降低膜反应性，减慢传导，变双向阻滞
              • 降低自律性（异位节律点）
              • 减少后除极
              • 延长ERP（亦阻钾离子通道）
              • 用于室性、室上性心律失常
          • 大剂量
            • β阻断作用（抑制心脏）
            • 钙通道阻滞作用（抑制心脏）
        • 应用
          • 广谱
            • 室上性和室性心律失常，应用其他抗心律失常疗效不佳或危及生命
        • 不良反应
          • 致心律失常
          • 严重的心脏抑制：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰
  • II类 -R受体阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔）
    • 普萘洛尔
      • 药理作用及机制
        • 阻断β1受体
          • 阻滞4相钠离子内流，0相钙离子内流
          • 降低自律性、减慢传导、延长APD和ERP
      • 临床应用
        • 与交感神经兴奋有关的各种室上性心律失常：尤其窦性心动过速疗效最好；对室性心动过速有效
  • III类 延长APD的药物（胺碘酮、索他洛尔）
    • 广谱：室性、室上性（房颤、房扑、室上性、室性心动过速）
    • 代谢排泄慢：半衰期数周，停药维持4～6周
    • 不良反应
      • 窦性心动过缓、AVB、Q-T间期延长、低血压、甲状腺功能紊乱
    • 胺碘酮
      • 药理作用及机制
        • 抑制多种离子通道（钾、钠、钙）
          • 降低自律性、减慢传导、延长APD、ERP
        • 阻断α、β受体
      • 临床应用
        • 广谱
          • 室上性、室性
          • 顽固型心律失常
          • 静脉注射用于控制室性心动过速和心室颤动
      • 不良反应
        • 含碘
          • 甲状腺功能紊乱
        • 致死性肺毒病
          • 间质性肺炎、肺纤维化
        • 心脏毒性（心脏抑制）
          • 窦性心动过缓
  • IV类 钙离子通道阻滞（维拉帕米）
    • 维拉帕米（异博定）
      • 药理作用及机制
        • 阻滞钙通道，降低自律性，减慢传导，延长APD和ERP，消除后除极与触发活动
        • 负性频率、负性传导、负性肌力
      • 临床应用
        • 阵发性室上性心动过速（首选），心肌梗死，心肌缺血，强心苷中毒，室性早搏
        • 房颤房扑—减慢心室率
      • 不良反应
        • 较安全
          • 扩血管导致
        • 胃肠道反应、头疼、瘙痒
  • 腺苷
    • 激活腺苷受体
    • 激活钾离子通道，自律性降低
    • 抑制钙离子内流
      • 延长AV结的ERP，减慢传导
      • 抑制交感神经的兴奋性
    • 应用：室上性心律失常（快速静注，起效快）
• 快速型心律失常的用药原则及药物的选择
  • 用药原则
    • 先单用，后联合用药
    • 以最小剂量取得满意疗效
    • 先降低危险性，后缓解症状
    • 注意药物的不良反应及致心率失常作用
  • 应用
    • 室性早搏
      • 普鲁卡因胺，美西律，胺碘酮
      • 心肌梗死急性期--利多卡因
      • 强心苷中毒--苯妥英钠
    • 阵发性室性心动过速
      • 利多卡因，普鲁卡因胺，美西律，胺碘酮
    • 心室纤颤
      • 利多卡因，普鲁卡因胺
    • 各类首选
      • 窦性心动过速
        • 普萘洛尔
      • 室上性心动过速
        • 维拉帕米
      • 室性心动过速
        • 利多卡因
      • 强心苷中毒引起的室性心律失常
        • 苯妥因钠
      • 房颤房扑
        • 地高辛
      • 广谱
        • 普罗帕酮、胺碘酮