镇静催眠药

根据人卫第九版《药理学》及山东大学基础医学院药理系授课ppt编制。

镇静催眠药

• 概述
  • 失眠症
    • 表现
      • 难入睡
      • 易醒
      • 早醒
      • 难熟睡，多梦
      • 白天头晕、乏力、注意力不集中
    • 原因
      • 躯体疾病
      • 焦虑症
      • 生理因素：倒班、更年期
      • 药物因素：咖啡因
  • 定义
    • 抑制中枢神经系统功能（剂量依赖性）
      • 小剂量：镇静
      • 大剂量：催眠
  • 共同特点
    • 剂量依赖性
    • 不同程度影响睡眠时相
      • 非快动眼睡眠（慢波睡眠）
        • 入睡期、浅睡期（50%）、 中度睡眠期、深度睡眠期
        • 特点
          • 夜惊、梦游-3 4期
          • 消除疲劳 机体发育
          • 缩短3 4期减少夜惊 梦游
      • 快动眼睡眠（快波睡眠）
        • 特点
          • 做梦、梦魇
          • 恢复精力和智力发育
          • 缩短REMS，久用停药后 反跳 易产生依赖性
    • 耐受性
      • 生理依赖性
      • 精神依赖性
• 苯二氮卓类
  • 体内过程
    • 口服 急需可静脉
    • 地西泮易透过BBB和胎盘屏障
    • 代谢产物仍有活性
    • 排泄：肾、乳汁
  • 药理作用
    • 抗焦虑作用
      • 选择性高、小剂量
      • 通过与边缘系统中的BZ受体结合抑制神经元电活动
    • 镇静催眠作用
      • 延长NREMS 2期
      • 缩短NREMS 3 4期→减少夜惊和梦游
      • 对REMS影响较小→反跳和依赖性轻
    • 抗惊厥、抗癫痫作用
    • 中枢性肌肉松弛作用
    • 其他
      • 暂时性记忆缺失（胃管）-较大剂量
      • 呼吸抑制
      • 心血管抑制作用
  • 临床应用
    • 焦虑症
    • 失眠症（抑郁症患者避免使用）
    • 惊厥和癫痫
      • 破伤风 子痫 小儿高热惊厥 药物中毒性惊厥
      • 癫痫持续状态首选 地西泮
    • 中枢神经病变
      • 脑血管意外 脊髓损伤所致的肌肉僵直
      • 局部病变 肌肉痉挛如腰肌劳损
    • 麻醉前给药、心脏电复律、内窥镜检查-镇静、暂时性记忆缺失
  • 作用机制
    • 作用部位：边缘系统和中脑网状结构
    • 作用靶点：GABAa受体
    • GABAa受体复合物上的BZ结合位点（p100）
    • 增强GABA的中枢抑制作用
      • BZ与BZ结合位点结合-诱导受体构象变化
      • 促进GABA与GABAa受体结合
      • 增加CI-通道开放频率→CI-内流增加
      • 加重细胞膜内的超极化，使神经元兴奋性降低
      • 只增强GABA的中枢抑制作用，但不能替代GABA
  • 不良反应
    • 中枢神经系统抑制作用
      • 宿醉-后遗效应-最常见-嗜睡 头晕乏力
      • 大剂量-共济失调
      • 心血管抑制、呼吸抑制
    • 耐受性和依赖性
      • 戒断症状-与药理作用相反
    • 急性中毒
      • 特异性解毒药：氟马西尼（安易醒）
      • BZ结合位点特异性拮抗剂
      • 半衰期短、重复用药（隔60s）
  • 禁忌症
    • 老年人 心肺肝肾功能不全
    • 孕妇和哺乳期妇女
    • 司机、从事高空作业者
    • 重症肌无力
    • 青光眼
    • 严重抑郁症患者
  • 药物相互作用
    • 酒精和其他中枢神经系统抑制药
  • 优点
    • 安全范围大，治疗指数高
    • 减少夜惊和梦游
    • 对REMS影响小 反跳轻
    • 对肝药酶影响小，不影响其他药物代谢
    • 不良反应轻
    • 有特异性解酒药
• 巴比妥类
  • 分类
    • 长效：苯巴比妥（鲁米那） 中效：戊巴比妥 短效：司可巴比妥 超短效：硫苯妥钠
  • 药理作用和临床应用
    • 镇静催眠（不常规使用）
      • 易产生耐受性和依赖性
      • 肝药酶诱导剂
      • 不良反应多，中毒严重
    • 抗惊厥和抗癫痫作用
      • 苯巴比妥
    • 麻醉和麻醉前给药
      • 硫苯妥钠 30s起效，持续15min
  • 作用机制
    • 大剂量模拟GABA的作用
    • 延长CI-通道开放时间
    • 抑制兴奋性神经递质作用
  • 不良反应
    • 深度的呼吸抑制→死亡原因
    • 中毒解救：碳酸氢钠碱化尿液
• 新型非苯二氮卓类药物
  • 唑吡坦（思诺思）（舒睡晨爽）
    • 仅用于镇静催眠
    • 后遗效应、耐受性和依赖性轻
    • 解救：氟马西尼
  • 佐匹克隆
    • 作用迅速，持续6h
    • 后遗效应轻
    • 无明显耐药和停药反跳
  • 扎来普隆
    • 抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥和肌肉松弛作用
    • 适用于成人入睡困难的短期治疗
    • 后遗效应小
    • 几乎无耐受性和依赖性
  • 丁螺环酮
    • 抗焦虑
    • 反馈抑制5-HT释放
    • 无镇静催眠作用
    • 无明显耐受性和依赖性
• 其他镇静催眠药
  • 水合氯醛
    • 催眠作用：作用强、起效快、不缩短REMS、无宿醉
    • 用于顽固性失眠，不合作者检查
    • 小儿高热惊厥
    • 口服胃粘膜刺激性强→直肠给药
    • 大剂量抑制心肌收缩
    • 久用耐药成瘾
    • 安全范围小
  • 褪黑素（美乐通宁 MT）
    • 机制：激活视交叉核上MT-R→增强GABA功能
    • 应用：睡眠-觉醒节律障碍（倒时差）
    • 不宜用于未成年人
  • 拉米替隆
    • 唯一未被FDA列入管制药品目录的处方催眠药物
• 理想的安眠药
  • 能够很快催眠
  • 不引起睡眠结构紊乱
  • 没有宿醉作用
  • 无呼吸抑制
  • 不引起药物依赖
  • 和其他药物没有相互作用
• 药物治疗失眠的基本原则
  • 应用最小有效剂量
  • 间断用药（每周2-4次）
  • 短期用药（不超过3-4周）
  • 逐渐停药