药剂学-生物技术药物制剂

四川大学张志荣主编药剂学（第二版）知识框架与重点标识

生物技术药物制剂

• 概述
  • 含义
    • 生物技术 biotechnology：利用生物或其产物生产对人类有用的物质或生物
    • 生物技术药物 biotechnology-derived products：以微生物、细胞、动物或人源组织和体液为原料，应用传统技术或生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药物
  • 分类
    • 按化学结构
      • 多肽类药物
      • 蛋白质类药物
      • 细胞因子类，重组激素类，重组溶栓类，导向毒素，单克隆抗体，基因工程疫苗
      • 核酸类药物：寡核苷酸药物，反义寡核核酸药物，基因治疗药物
      • 多糖类药物
    • 按作用性质和用途：疫苗，抗毒素及免疫血清，血液制品，细胞因子和重组DNA产品，诊断制品
  • 特点：药理活性强，结构复杂、理化性质不稳定，口服给药易受胃肠道破坏，生物半衰期短，具有多功能性，检测不便
• 生物技术药物性质
  • 理化性质
    • 蛋白质：具有一、二、三、四级结构，含苯环的氨基酸在280nm有最大吸收
    • 核酸：通常显酸性，易与金属离子生成盐，在260nm有最大吸收
    • 多糖：由单糖分子以苷键形成的天然高聚物，结构复杂的多糖一般具有抗原性
  • 分析检测方法
    • 常用：电泳法，免疫学方法，生物鉴定法，HPLC，MS，MR等
    • 特殊：化学结合试验，酶反应试验，体外细胞测定试验，动物实验
• 改善生物技术药物生物药剂学性质的方法
  • 药物的结构修饰
    • 蛋白多糖药物：常用化学修饰技术，化学修饰剂与蛋白质的反应主要有酰化、烷基化、氧化和还原反应。延长蛋白质在体内的的存留时间，最成功的修饰方法是在其表面共价结合聚乙二醇，即PEG化
      • PEG与蛋白质的非必需基团结合，作为一种屏障挡住蛋白质表面的抗原决定簇，避免抗体的产生或阻止抗原与抗体的结合
    • 核苷酸药物：包括骨架修饰、糖环修饰和碱基修饰等，研究较多的是反义寡核苷酸的修饰，主要针对碱基修饰、核糖修饰和磷酸二酯键修饰
    • 多糖类药物：具有生物学功能的多糖称为生物应答效应物（MBR）或活性多糖，常利用化学方法对糖残基上的羟基、氨基、羧基等进行修饰
  • 提高药物生物利用度的方法
    • 生物利用度低的原因：药物相对分子质量大、脂溶性差，胃肠道中大量酶降解，肝首关效应和肾排泄
    • 常用方法
      • 使用吸收促进剂提高膜通透性(常用)
      • 使用蛋白酶抑制剂
      • 使用肠溶胶囊或黏膜黏附剂
      • 采用纳米或微粒载体包裹
• 生物技术药物注射给药系统
  • 处方设计
    • 增加生物技术药物稳定性：改造结构或加入适宜辅料。蛋白质、多肽药物的溶液型注射剂中常用的稳定剂有盐类、缓冲液、表面活性剂类、氨基酸和人血白蛋白（HAS），一般要求在2~8℃保存，取出后6~12h内使用
  • 质量控制与稳定性评价：蛋白质理化性质的鉴定，生物学活性，杂质检测，安全性试验
• 生物技术药物非注射给药系统
  • 鼻腔给药制剂
  • 肺部给药制剂
  • 口服给药制剂
  • 口腔给药制剂
  • 直肠给药制剂
  • 眼内给药制剂
  • 经皮吸收制剂
  • 解决生物利用度降低、体液使药物水解或酶解、肝首关效应、靶向性低等问题
• 基因类药物传递系统
  • 概述
    • 基因治疗 gene therapy：在基因水平上将外源目的基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，达到治疗的目的
    • 基因类药物传递系统 therapeutic gene delivery system：利用药剂学手段将治疗基因输送入靶细胞或靶部位的给药系统。包括病毒基因传递系统，非病毒基因传递系统（DNA载体、脂质体载体、阳离子聚合物载体）
  • 质量控制与稳定性评价
  • 举例