抗肿瘤药

南方医科大学八年制血液与肿瘤，抗肿瘤药物总结，可分为 细胞毒类抗肿瘤药：主要针对核酸和蛋白质的结构与功能；非细胞毒类抗肿瘤：针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子，如激素调节平衡药物、分子靶向药物、肿瘤免疫治疗药物。

抗肿瘤药

• 分类
  • 细胞毒类抗肿瘤药：主要针对核酸和蛋白质的结构与功能
  • 非细胞毒类抗肿瘤：针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子，如激素调节平衡药物、分子靶向药物、肿瘤免疫治疗药物
• 作用机制
  • 细胞毒类药物
    • 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
    • 1、周期特异性药物
      • 特点
        • 1.仅特定时相的细胞敏感，G0期细胞不敏感
        • 2.达到一定剂量后，作用不再增强
      • Antimetabolites抗代谢药(S Phase)
        • – 5-Fluorouracil (5-FU) 氟尿嘧啶
        • – Methotrexate (MTX) 甲氨蝶呤：二氢叶酸还原酶抑制剂
        • – Mercaptopurine（6-MP）巯嘌呤
        • – Cytarabine(Ara-c)阿糖胞苷: DNA多聚酶抑制剂
        • – Hydroxyurea(HU)羟基脲: 核苷酸还原酶抑制剂
        • 干扰核酸生物合成的药物
      • Taxanes紫杉烷类(M Phase)
        • – Docetaxel 紫衫特尔
        • – Paclitaxel 紫杉醇：微管蛋白抑制，周围神经炎
      • Vinca alkaloids长春花碱类(M Phase)
        • – Vinblastine长春花碱：微管蛋白抑制，外周神经系统毒性
        • – Vincristine长春新碱
        • – Vinorelbine长春瑞滨
    • 2、周期非特异性药物
      • 特点
        • 1.对各时相细胞（包括GO期）都有杀伤作用
        • 2.杀伤作用强、快，作用随剂量增加而增强
      • Alkylating agents 烷化剂
        • – Carmustine卡莫司汀
        • – Cyclophosphamide环磷酰胺,
        • – Thiotepa噻替派
        • – Chlorambucil苯丁酸氮芥
        • – Melphalan苯丙氨酸氮芥
      • Antitumor antibiotics抗肿瘤抗生素
        • – Daunorubicin柔红霉素
        • – Doxorubicin多柔比星：嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物，影响DNA的功能阻止DNA和RNA的合成；在代谢过程中，产生氧自由基损伤DNA链。
        • – Epirubicin表柔比星
        • – Mitomycin丝裂霉素
        • – Actinomycin D放线菌素D：嵌入到DNA双螺旋的小沟中，阻断DNA的转录和复制。抗菌谱较窄。
      • Platinum coordination complexes 铂类配合物
        • – Carboplatin卡铂
        • – Cisplatin 顺铂
        • – Oxaliplatin奥沙利铂
      • Topoisomerase inhibitors 拓扑异构酶抑制剂(S Phase)
        • 喜树碱（camptothecin）：DNA拓朴异构酶I抑制剂
        • 依托泊苷（Etoposide）：拓扑异构酶II抑制剂
      • Bleomycin博来霉素(G2 Phase)：肺毒性，较少出现骨髓抑制
    • 主要不良反应
      • 骨髓抑制
      • 消化道反应
      • 脱发
      • 免疫抑制
      • 不育、致畸
      • 其他：心、肝、肾、肺、神经等的毒性
  • 非细胞毒类抗肿瘤药
    • 机制：靶向性作用于与肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、转移、免疫识别等有关的关键调控分子。
• 耐药机制
  • 天然耐药
    • G0期肿瘤细胞对抗肿瘤药物不敏感
  • 获得性耐药
    • 耐药机制复杂多样
    • 涉及药物的转运和代谢，靶分子变化、修复机制增强、外排增加（如P-糖蛋白的外排泵作用）等诸多环节
  • 多药耐药性（multidrug resistance, MDR）
• 细胞毒类
  • 1. 抗代谢药
    • 特点
      • 化学结构与核酸代谢物类似
      • 主要用于急性白血病和恶性淋巴瘤的治疗，也可用于一些实体瘤的治疗
      • 选择性差，对骨髓、消化道黏膜等毒性明显
    • 甲氨蝶呤（MTX）
      • 作用机制：结构与叶酸相似，与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，阻止FH2还原成FH4，使嘌呤核苷酸和脱氧胸苷酸的合成中断，干扰DNA和蛋白质的合成，产生细胞毒作用
      • 临床应用
        • 用于急性淋巴性白血病，儿童疗效较好，若与长春新碱、强的松、巯嘌呤合用，90%可完全缓解
        • 对绒膜癌有效，与5-Fu合用可长期缓解
      • 不良反应
        • 主要为骨髓抑制、胃肠道溃疡和肝肾毒性，可用甲酰四氢叶酸（亚叶酸）对抗
    • 氟尿嘧啶 （5-FU）
      • 作用机制：①抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸（dTMP），阻碍DNA合成。②作为伪代谢物掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性
      • 口服吸收不完全，注射给药
      • 临床应用：乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗。非手术恶性肿瘤的姑息治疗
      • 不良反应：骨髓和胃肠道毒性
    • 小结
  • 2. 破坏DNA结构与功能的药物
    • 烷化剂
      • 特点
        • 与DNA共价结合，破坏DNA的功能和结构
        • 具有细胞周期非特异的广谱抗癌作用
        • 具有细胞毒类药物的典型不良反应，以骨髓抑制最为突出
      • 环磷酰胺
        • 作用机制：需先经细胞色素P450代谢，然后分解，生成的磷酰胺氮芥与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，干扰DNA功能。
        • 临床应用：抗瘤谱广，用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌等。
        • 不良反应：主要为骨髓抑制；消化道反应；化学性膀胱炎，由代谢产物丙烯醛等对膀胱刺激引起，可用美司钠预防。
    • 铂类化合物
      • 特点
        • 与DNA结合，破坏DNA的功能和结构
        • 是非小细胞肺癌、头颈癌、胃肠道癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤等实体瘤的首选药
        • 常见毒性为肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性、周围神经炎，也可出现骨髓抑制等
    • 抗癌抗生素
    • 喜树碱类
  • 药物应用原则
    • 根据细胞增殖动力学规律
      • （1）交替应用周期非特异性和周期特异性药物。
      • （2）应用打击不同时相的药物，在多个环节上杀灭瘤细胞。
    • 根据抗肿瘤药物的作用机制
      • 不同作用机制的抗肿瘤药合用，往往能增强疗效。例如：烷化剂环磷酰胺与阻止DNA修复的甲氨蝶呤合用，常可产生协同作用。
    • 根据抗瘤谱进行设计
      • 胃肠道癌宜用氟尿嘧啶，或噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等
      • 鳞癌可用博来霉素，甲氨蝶呤等
      • 骨肉瘤可用多柔比星
    • 从药物毒性和患者耐受力考虑
      • 减低药物的毒性，避免毒性重叠
      • 骨髓毒性的抗肿瘤药物与骨髓抑制作用小的抗瘤药，如强的松、长春新碱、博来霉素联合使用。
      • 选用合适的药物剂量和用药周期，保护患者的免疫力。
• 非细胞毒类
  • 1. 影响激素功能的药物
    • 雄激素类androgens：晚期乳腺癌
    • 雌激素类estrogens：绝经后乳腺癌、前列腺癌
    • 孕激素类progestins：乳腺癌、绒癌、前列腺癌
    • 他莫昔芬tamoxifen和托瑞米芬toremifene：选择性雌激素受体调节剂，用于乳腺癌的治疗
    • 氟他胺flutamide：雄性激素受体拮抗剂，用于晚期前列腺癌的治疗
    • 糖皮质激素类glucocorticoids：急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤
    • 醋酸亮丙瑞林Leuprolide，戈舍瑞林goserelin：促性腺激素释放激素类似物，通过抑制促卵泡素和黄体生成素释放，用于前列腺癌，以及绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌
  • 2. 分子靶向药物
    • 单克隆抗体
      • 细胞膜分化相关抗原：CD20(利妥昔单抗)、CD50
        • 诱发补体依赖性细胞溶解、抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡等
        • 利用单抗携带细胞杀伤性物质，如放射性同位素、各种毒素等对肿瘤细胞进行靶向杀灭
      • 生长因子受体：靶点HER2，EGFR
      • 酪氨酸激酶
      • 肿瘤血管生成：靶点血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR），如贝伐单抗
    • 按化学结构分类
      • 单抗
      • 小分子化合物
  • 3. 免疫治疗药物
    • 程序性细胞死亡受体-1（PD-1）单抗
      • 尼伏单抗
      • 派姆单抗
    • 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗
      • 伊匹单抗
    • 白介素-2