肝的生物化学

肝脏是人体最大的实质性器官，也是体内最大的腺体，具有复杂的生理功能。它位于腹腔右上部，重量约占体重的1/40~1/50（小孩约占体重的1/20），其化学组成中除水外，蛋白质含量居首位，且含有数百种酶，其中一些酶是肝脏特有的或含量极高的，如合成酮体和尿素的酶系，以及催化芳香族氨基酸及含硫氨基酸代谢的酶类等。

肝的生物化学

• 第一节 肝在物质代谢中的作用
  • 一、肝是维持血糖水平相对稳定额重要器官
    • 调节糖原合成和分解， 糖异生途径维持血糖稳定
      • 肝细胞膜葡糖转运蛋白2，GLUT2，转运葡萄糖 使肝内细胞葡萄糖浓度与血糖浓度保持一致
      • 特异的己糖激酶同工酶IV即葡糖激酶 不被产物葡糖-6-磷酸群抑制，将其合成肝糖原贮存 血糖高时，还可将其转化成脂肪，并以极低密度脂蛋白 VLDL的形式运出肝外
      • 葡糖-6-磷酸酶（不存在于肌组织），肝糖原→葡糖-6-磷酸 →葡萄糖→血糖↑
      • 完整糖异生酶系，禁食12-18小时 生糖氨基酸，乳酸，甘油→葡萄糖
      • 磷酸戊糖途径，提供NADPH 葡萄糖→（糖醛酸途径）UDP-葡糖醛酸（UDPGA）
  • 二、肝在脂质代谢中占据中心地位
    • 脂质消化吸收，肝细胞合成，分泌胆汁酸， 肝损伤或胆管阻塞时，导致脂质消化吸收不良 ，产生厌油腻和脂肪泻
    • 协调脂肪酸氧化供能和酯化合成甘油三酯
      • 内源性甘油三酯的合成 饱食时，肝，葡萄糖和某些氨基酸→乙酰CoA→脂肪酸→甘油三酯 消化道外源性脂肪酸部分β-氧化放能，部分合成甘油三酯。 内源性TG和外源性和肝内合成的胆固醇和磷脂→VLDL→肝外组织摄取利用。
      • 饥饿时，脂肪动员→脂肪酸和甘油→肝代谢 FA→β-氧化→乙酰CoA→三羧酸循环→氧化供能 FA大部分→酮体→脑和肌肉氧化利用。大脑供能（60-70%）
      • 调节胆固醇代谢平衡
        • 肝是合成胆固醇的主要器官，占合成量3/4
        • 转化和排出的主要器官 肝几乎是机体排出胆固醇及其转化产物 的唯一器官 胆道是其唯一途径。
          • apoE受体,LDL受体,HDL受体 摄取内外源性和肝外组织胆固醇 →胆汁酸或直接伴胆汁排出
        • 胆固醇的酯化作用，肝→卵磷脂（胆固醇酯酰基转移酶LCAT） 在血浆中将胆固醇→胆固醇酯运输 LCAT↓→血浆胆固醇↓和更早更明显出现血浆胆固醇酯↓
        • 血浆脂蛋白代谢
          • LDL降解重要器官
          • HDL摄取外源胆固醇
          • apoCII→肝外组织毛细血管内皮细胞表面LPL →CM和VLDL中TG分解
        • 卵磷脂合成，合成障碍→VLDL合成和分泌→脂肪在肝中堆积→脂肪肝
  • 三、肝内蛋白质合成及分解代谢均非常活跃
    • • 肝合成90%的血浆蛋白质 除γ球蛋白，清蛋白，凝血酶原，纤维蛋白原， 铜蓝蛋白，凝血因子I II V VI IX X
      • 多种载脂蛋白：apoA B C E，部分脂蛋白代谢酶
      • 肝损伤时，出现凝血时间延长和出血倾向。
      • 血浆清蛋白，几乎均由肝实质细胞合成 作用：作为脂溶性物质（FC，胆红素）的非特异性运输载体 维持血浆渗透压，
      • 甲胎蛋白，胚胎期有，出生后抑制，原发性肝癌重要肿瘤标志物
      • 除支链氨基酸（亮，异亮，缬）的氨基酸分解和转变的重要器官 转氨基，脱氨基，脱羧基，转甲基。肝中谷丙转氨酶ALT,有助于肝病的诊断
      • 解氨毒，鸟氨酸循环，氨→尿素。氨基甲酰磷酸合成酶I CPS-I，鸟氨酸氨基甲酰转移酶OCT
      • 胺类物质转化：肝单胺氧化酶，芳香族氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸脱羧基成苯乙胺和酪胺在氧化消除 若严重肝病→苯乙醇胺和章胺，与儿茶酚胺相似，异常抑制。肝性脑病。
  • 四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢
    • 合成和分泌胆汁酸→吸收VA D E K（脂溶性氨基酸）
    • 储存VA95% K E B12
    • 合成分泌视黄醇结合蛋白，结合视黄醇，在血液中运输
    • 不储存VD 合成分泌VD结合蛋白，85%VD代谢产物与VD结合转运。
    • 参与多种V的转化，胡萝卜素→VA，VPP→辅酶I,辅酶II 泛酸→辅酶A,VB1→焦磷酸硫胺素TPP,VD3→25-羟VD3 VK参与合成凝血因子II VII IX X
  • 五、肝参与多种激素的灭活 灭活：多种激素在肝中代谢转化，从而降低或失去活性
    • 水溶性激素，内吞
    • 类固醇激素，扩散 与葡糖醛酸或活性硫酸结合
    • 肝细胞出现严重损伤，灭活↓→雌激素，醛固酮，抗利尿激素↑ →男性乳房女性化，蜘蛛痣，肝掌（局部小动脉扩张）及水钠潴留
• 二 肝的生物转化作用
  • 一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制
    • 概念：一些物质既不能作为构建组织细胞的成分 又不能作为能源物质，其中可能对人体有 一定的生物学效应和潜在的毒性作用，长期 蓄积对人体有害，进行代谢转变，提高水溶性， 极性增强，易于通过胆汁和尿的排出。此过程 为生物转化。
    • 生理意义：S↑胆固醇，致毒，苯并芘，BaP，致活性，环磷酰胺，百浪多息 水合氯醛，中药大黄。
  • 二、肝的生物转化作用包括两相反应
    • 第一相反应，氧化oxidation,还原reduction,水解hydrolysis 水溶性和极性不明显，结合反应（第二相）连续性，类型多
    • （一）氧化反应是最多见的第一相
      • 单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶 细胞色素P450，NADPH-细胞色素P450还原酶 （以FAD为辅基的黄酶） RH＋O2＋NADPH＋H＋→ROH＋NADP＋➕H2O 增水溶性，VD3羟化，胆汁酸和类固醇激素合成过程羟化 发霉谷物，花生含黄曲霉素B1，→黄曲霉2，3环氧物，与鸟嘌呤结合 →DNA突变→原发性肝癌。
      • 2.氧化脂肪族和芳香族胺类 肝细胞线粒体中单加氧化酶MAO 黄素酶类 催化→脂肪族和芳香族胺类物质 （组胺，酪胺，色胺，尸胺，腐胺） 5-羟色胺，儿茶酚胺氧化脱氨基→醛 →醛脱氢酶→酸（失活） RCH2NH2＋O2＋H2O→RCHO＋NH3＋H2O2 RCHO＋NAD＋➕H2O→RCOOH＋NADH＋H＋
      • 3.醇脱氢酶（NAD＋为辅酶，ADH）和醛脱氢酶ALDH，乙醇→乙酸 RCH2OH＋NAD＋→酶一RCHO＋NADH＋H＋ RCHO＋NAD＋➕H2O→RCOOH＋NADH＋H＋ 70Kg成人每小时代谢7-14g乙醇，长期饮酒慢性乙醇中毒→肝微粒体乙醇氧化系统 MEOS（血中乙醇含量高起作用）→O和NADPH的消耗，还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基， 促进脂质过氧化→细胞氧化损伤。 ALDH基因有正常纯合，无活性纯合子和两者的杂合子三型 45.10.45，该基因变异，部分ALDH活性低下，该人饮酒后血管扩张，面部潮红，心动过速，脉搏加快。 同时，乙醇氧化导致肝内细胞质NADH/NAD＋比值升高，使丙酮酸还原成乳酸。 严重酒精中毒→乙醇，乳酸堆积，→酸中毒和电解质平衡紊乱，糖异生受阻→低血糖。
    • （二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应主要还原酶。
      • 硝基化合物：食品防腐剂，工业试剂 偶氮化合物：食品色素、化妆品，纺织与印刷工业（可能是前致癌物） 在肝微粒体硝基还原酶和偶氮还原酶催化下，以NADH或NADPH作供氢载体，还原成胺类， 再经单加氧酶生成酸。 百浪多息→有抗菌活性的氨苯磺胺。
    • （三）酯酶、酯胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶。
      • 肝微粒体和细胞质中含有多种水解酶：酯酶，酰胺酶，糖苷酶 分别催化脂质，酰胺类和糖苷类化合物中酯键，酰胺键和糖苷键 减轻或消除生物活性。需进一步转化。 乙酰水杨酸→水杨酸→（羟基水杨酸）→葡糖醛酸结合转化反应。
    • （四）结合反应是生物转化的第二相反应
      • 1.葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应 尿苷二磷酸葡糖UDPG➕NAD＋→（UDDPG脱氢酶）尿苷二磷酸葡糖醛酸UDPGA＋NADH＋H＋ UDPGA作为葡糖醛酸的活性供体，在肝微粒体UDP-葡糖醛酸基转移酶UGT催化下，将具有多个 羟基和可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇，酚，胺，羧酸类化合物的羟基，氨基和羧基上，形成 相应的β-D-葡糖醛酸苷，增加极性易排出体外。 数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合，如胆红素，类固醇激素，吗啡，苯巴比妥类药物，转化而排出体外。 葡糖内酯（肝泰乐）治疗肝病，就是作为葡糖醛酸类制剂以增加肝对被转化物质的生物转化作用。
      • 2.硫酸结合也是常见的结合反应。 硫酸基转移酶SLUT，3·磷酸腺苷5-磷酰硫酸PAPS作为活性硫酸供体。 催化硫酸基转移至类固醇，酚，芳香胺类→硫酸酯。增加水溶性易于排出，促进其失活。 雌酮→雌酮硫酸酯。
      • 3.乙酰化是某些含胺类异源物的重要转化反应
      • 4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物质的重要防御反应。
      • 5.甲基化反应是代谢内源物的重要反应。
      • 6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的生物转化
  • 三、生物转化作用受许多因素的调节和影响
    • （一）年龄，性别，营养，疾病及遗传等因素 对生物转化产生明显影响。
      • 1.年龄对生物转化作用的影响很明显
      • 2.某些生物转化反应存在明显的性别差异
      • 3.营养状况对生物转化作用亦产生影响。
      • 4.疾病尤其是严重肝病可明显影响生物转化作用
      • 5.遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。
    • （二）许多异源物可诱导生物转化作用的酶类
• 三 胆汁与胆汁酸的代谢
  • 一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁
    • 肝胆汁，肝细胞分泌，胆囊胆汁由胆囊浓缩 胆汁：胆汁酸盐，无机盐，粘蛋白，磷脂，胆色素， 胆色素，多种酶类。
  • 二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分
    • 游离：胆酸，鹅脱氧胆酸，/脱氧胆酸，石胆酸 结合，甘氨酸，牛磺酸结合，甘氨胆酸，牛磺胆酸，苷氨鹅脱氧胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸。
  • 三、胆汁酸的主要生理功能
    • 1.促进脂质的消化和吸收
    • 2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇的析出。 胆汁酸，卵磷脂：胆固醇≦10：1
  • 四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环
    • （一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成 部位，肝细胞微粒体和胞质 关键酶，胆固醇7α-羟化酶。 高胆固醇→HMG-CoA还原酶合成↓和诱导 胆固醇7α-羟化酶表达，维持胆固醇水平。 糖皮质激素，生长激素提高活性，甲状腺素诱导其mRNA表达 故甲状腺功能亢进病人血清胆固醇含量低。
• 四 胆色素的代谢与黄疸 胆色素：胆绿素，胆红素， 胆素原，胆素
  • 一、胆红素是铁卟啉类混合物的降解产物
    • （一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏。铁卟啉类化合物包括 血红蛋白，肌红蛋白，细胞色素，过氧化氢酶和过氧化物酶。
    • （二）血红素单加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成。 部位：肝，脾，骨髓单核-巨噬细胞微粒体与胞液里。 性质，亲脂疏水，对大脑有毒性作用。
  • 二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输
    • 运输形式：胆红素-清蛋白复合体（增加水溶性，提高血浆对胆红素的运输能力。）
    • 有机阴离子（磺胺类药物，水杨酸，胆汁酸，脂肪酸）可与胆红素竞争性结合。
  • 三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管
    • （一）游离胆红素可渗透肝细胞而被摄去。
    • （二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性胆红素。 部位：滑面内质网，酶，葡糖醛酸转移酶，产物，双葡糖醛酸胆红素， 少量范葡糖醛酸胆红素，硫酸胆红素。
    • （三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素。
  • 四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素
    • • 2.少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环。
      • • 1.胆素原是结合胆红素经肠菌作用的产物。
  • 五、高胆红素血症及黄疸
    • （一）正常人血红素含量很少。
      • 3.4-17.1um/L
    • （二）黄疸依据病因有溶血性，肝细胞性和阻塞性之分。
      • 1.生理性黄疸 肝前性黄疸，肝合成UDP-葡糖醛酸转移酶能力不足。
      • 1.病理性黄疸
        • 溶血性黄疸hemolytic
          • 各原因导致的红细胞大量破坏，单核系统产生红细胞过多，超过了肝细胞摄去 转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合血红素浓度显著增高。
          • 特征。1.血浆总胆红素，未结合胆红素含量增高 2.结合胆红素浓度不大，尿胆红素阴性 3.尿胆原和尿胆素增多，粪胆原与粪胆素增加 4.贫血，脾大及末梢血液网织红细胞增多
          • 疾病如恶性疟疾，过敏，镰刀型细胞贫血症，蚕豆病，及输液不当，引起大量红细胞破坏，导致溶血性黄疸。
        • 肝细胞性黄疸
          • 肝细胞功能受损，摄取，转化和排泄胆红素能力降低导致。尿胆红素阳性，尿胆素原升高
        • 阻塞性黄疸
          • 尿胆红素强阳性，粪便中胆素原减少，血清胆固醇和ALP显著增高。
• 最大的实质性器官 ，最大的腺体，成人重1.5Kg占体重2.5% 结构特点：1.肝动脉和门静脉双重血液供应 2.肝静脉和胆道系统双重输出通道 3.丰富的肝血窦，4.丰富的细胞器（内质网，线粒体， 溶酶体，过氧化物酶体）