中枢神经系统感染

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中枢神经系统感染

• 概述
  • 定义： 病原微生物侵犯中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的实质、被膜和血管等, 引起急性或慢性炎症(或非炎症)性疾病。
    • CNS感染途径
      • 血行感染：昆虫、动物咬伤、注射器、输血、面部感染、胎盘
      • 直接感染：穿透性颅外伤、邻近组织感染
      • 神经干逆行感染：嗜神经病毒(単疱，狂犬病)
  • 常见CNS感染性疾病（病原学分类）
    • 病毒感染：单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、乙脑病毒、脊髓灰质炎病毒、JC病毒（PML）、麻疹病毒（SSPE）、风疹病毒（PRP）、艾滋病毒
    • 细菌感染：化脓性细菌，结核
    • 真菌：新型隐球菌
    • 朊蛋白病: CJD, GSS、FFI
    • 螺旋体感染：苍白密螺旋体、伯氏疏螺旋体、钩端螺旋体
    • 立克次氏体: 斑疹伤寒
    • 寄生虫：脑囊虫、包虫、血吸虫、肺吸虫
• 第一节 病毒感染性疾病
  • 概述
    • 病毒进入神经系统及相关组织引起炎性或非炎性改变
    • 病毒性脑炎的主要类型（病毒核酸特点）
      • DNA病毒感染：单纯疱疹病毒性脑炎 水痘带状疱疹病毒性脑炎 巨细胞病毒性脑炎 EB病毒
      • RNA病毒感染：脊髓灰质炎 肠道病毒性脑炎（柯萨奇病毒） 新型冠状病毒
  • 一、单纯疱疹病毒性脑炎 (Herpes simplex virus encephalitis，HSE)
    • 概述
      • 又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎
      • 是由单纯疱疹病毒(HSV)引起的CNS最常见的病毒感染性疾病。
      • 最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死和/或变态反应性脑损害，未经治疗的HSE病死率高达70%以上
    • 病因及发病机制
      • HSV是一种嗜神经DNA病毒，分为HSV-1型和HSV-2型
      • HSV-1型主要潜伏在三叉神经节内，主要感染成人，近90%人类HSE是由HSV-1型引起，2/3由病毒再度活化感染而引起
      • HSV-2型潜伏在骶神经节，大多数由原发感染引起，主要感染新生儿（通过产道时）
    • 病理
      • 非对称性脑组织水肿、软化、出血、坏死；
      • 常累及颞叶内侧、边缘系统及额叶眶面；
      • 脑实质中 出血性坏死 是一重要病理特征
      • 血管周围淋巴细胞浸润形成袖套状；小胶质细胞增生，神经细胞变性坏死。
      • 最具特征性病理改变：神经细胞、胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒及抗原
    • 临床表现
      • 发病情况
        • 年龄：任何年龄或季节均可发病(40岁以上多见)
        • 多急性起病,潜伏期2～21d(平均6d)
        • 前驱症状: 发热、全身不适、头痛、肌痛、腹泻等
        • 口唇疱疹史(1/4患者)
        • 病程数日至1 ～ 2个月
      • 临床症状
        • 发热（感染性疾病共性）：38.4-40度
        • 头痛、呕吐、意识障碍（可能为颅内压增高）
        • 痫样发作：1/3病人出现全身性、部分性癫痫发作
        • 精神症状突出（精神症状可为唯一或首发症状）
          • 阴性症状如淡漠、反应迟钝、语言减少、行动懒散
          • 阳性症状如欣快、烦躁不安、幻觉、冲动行为
        • 神经功能缺失征：轻偏瘫、偏盲、失语（多见）、共济失调
        • 偶有脑膜刺激征
        • 病情在数日内快速进展, 意识障碍加重(嗜睡、昏迷甚至去皮质状态), 早期也可出现昏迷, 重症者脑实质广泛坏死、脑水肿引起颅内压增高, 脑疝形成而死亡
    • 辅助检查
      • 1. 血常规：可见白细胞轻度增高，早期轻度中性粒细胞增多，血沉快
      • 2. 脑电图：弥漫性高幅慢波,单侧或双侧颞、额区可出现尖波、棘波
      • 3. 头颅影像学
        • 头颅CT：一侧或两侧颞叶和额叶低密度，低密度灶内可有点状高密度
        • 头颅MRI：典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿
          • T2加权高信号 FLAIR更为明显 90%在1周内出现影像异常（1周内正常不能排除）
      • 4. 脑脊液常规
        • 压力：正常或轻度增高，重症可以明显增高
        • 病毒性脑炎CSF表现： 细胞数：轻度增多,有核细胞（10-100）×106/L，淋巴细胞为主，可有红细胞增多； 糖、氯化物：正常 蛋白：轻、中度增高
      • 5.脑脊液病原学检测
        • 特异性抗体：HSV特异性IgG、IgM抗体， HSV-DNA(+)（PCR法）
      • 6. 脑活检：诊断HSE的金标准
        • 可发现非特异性的炎症改变，细胞核内出现嗜酸性包涵体，电镜下可发现细胞内病毒颗粒
    • 诊断
      • 1. 临床诊断
        • 1.临床表现① 口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有皮肤、黏膜疱疹② 发热、明显精神行为异常、抽搐，意识障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征
        • 2.脑脊液 红、白细胞轻度增高，糖和氯化物正常
        • 3.脑电图 以颞、额区损害为主的脑弥漫性异常
        • 4.头颅CT或头颅MRI发现颞叶内侧、额叶眶面、岛叶、扣带回长T2，或伴出血
        • 5.特异性抗病毒药物治疗有效
      • 2. 确诊依据
        • 1. 双份血清检测HSV 抗体滴度增高
        • 2. 脑活检：组织细胞核内出现嗜酸性包涵体，或原位杂交HSV病毒核酸
        • 3. CSF的PCR发现HSV DNA(+)或二代测序证实
        • 4. 脑组织或脑脊液中HSV分离、培养、鉴定
    • 鉴别诊断
      • (1)带状疱疹病毒性脑炎
        • 病毒可以长期潜伏在脊神经后根以及脑和脊髓的感觉神经节，免疫低下时病毒被激活、复制、增殖；
        • 病毒感染后变态反应致意识障碍和局灶性脑损害体征
        • 多有胸腰部带状疱疹病史；
        • 头颅CT或MRI无出血性坏死表现；
        • 疱疹病毒核酸检查阳性；
        • 预后较好。
      • (2)肠道病毒性脑炎
        • 多见于夏秋季，可为流行性或散发性。
        • 表现发热、意识障碍、癫痫发作以及肢体瘫痪等。
        • 病初有胃肠道症状。
        • 脑脊液中PCR检查阳性可帮助诊断
      • (3)巨细胞病毒性脑炎（cytomegalovirus encephalitis，CMVE）
        • 常见于免疫缺陷如AIDS或长期用免疫抑制剂的患者，
        • 亚急性或慢性病程，小胶质细胞结节脑炎（血行途径）和脑室脑炎（脑脊液途径感染）
        • 意识模糊、记忆力减退、情感障碍、头痛和局灶性脑损害的症状和体征;
        • 约25%病人的MRI可有弥漫性或局灶性白质异常;
        • 体液检查找到典型的巨细胞;
        • 脑脊液PCR阳性，巨细胞病毒IgM抗体阳性（免疫正常的患者）
      • (4)急性播散性脑脊髓炎 (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)
        • 多在感染或疫苗接种后急性发病; 病变主要在白质，癫痫少见
        • 多发病灶、脑室周围多见，症状体征多样
        • 病毒学和相关抗体阴性，免疫治疗有效
        • HSE为脑实质病变，精神症状突出，CSF HSV DNA(+)
    • 治疗--早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键
      • 1.抗病毒治疗：阿昔洛韦 (无环鸟苷，acyclovir)
        • 为一种鸟嘌呤衍生物，能抑制病毒DNA的合成，具有很强的抗HSV作用,为最有效的特异性治疗;15-30mg/(kg.d), 静脉滴注, q8h, 每次>1h滴入, 14-21d, 病情重可延长疗程
        • 副作用：谵妄、震颤、皮疹、血尿、血清转氨酶暂时性升高
        • 临床疑诊病例可用阿昔洛韦进行诊断性治疗
        • 耐药患者可试用膦甲酸钠和西多福韦，亦可用更昔洛韦5~10mg/kg.d，每12小时一次
      • 2.免疫治疗
        • 肾上腺皮质激素：控制炎症反应，减轻水肿尚有争议，病情危重者可用，地塞米松10-。15mg／天或甲泼尼龙800-1000mg，3-5天，后泼尼松60mg／日
        • 干扰素及其诱生剂
        • 转移因子
      • 3.对症支持治疗：对重症及昏迷患者至关重要
        • 维持营养水电解质平衡，
        • 呼吸道管理
        • 降颅压，抗惊厥
    • 预后
      • 取决于疾病的严重程度以及治疗是否及时 自然死亡率可达60 ～ 80% 及时治疗，多数患者可治愈
• 第二节 细菌感染性疾病
  • 定义：由各种细菌侵害神经系统所致的炎症性疾病称为神经系统细菌感染
  • 一、化脓性脑膜炎（Purulent meningitis）
    • 定义
      • 化脓性细菌感染所致的脑、脊膜炎症
      • 致病细菌经侵入蛛网膜下腔后，在缺乏有效免疫防御时，细菌大量繁殖，菌壁抗原成份及某些细胞因子刺激血管内皮细胞，促使中性粒细胞进入CNS，诱发一系列软脑膜的炎性病理改变
    • 病因及发病机制
      • 致病菌
        • 最常见为肺炎球菌（G+），脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌B型（G-），
        • 其次为金黄色葡萄球菌，链球菌，大肠杆菌，变形杆菌，厌氧杆菌，沙门菌及铜绿假单胞菌等
      • 感染来源
        • 心肺及其他器官感染波及脑室及蛛网膜下腔
        • 颅骨、椎骨、脑实质感染病灶直接蔓延
        • 颅骨、鼻窦或乳突骨折或神经外科手术侵入蛛网膜下腔
        • 腰椎穿刺（罕见）
    • 病理
      • 软脑膜炎、脑膜血管充血和炎性细胞浸润
        • 1.软脑膜及大脑浅表血管充血，脑表面被蛛网膜下腔的脓性渗出物覆盖，脑沟及基底池脓性分泌物沉积
        • 2.脑膜炎性细胞浸润，早期中性粒细胞为主，后期以淋巴细胞、浆细胞为主，成纤维细胞增多
        • 3.蛛网膜下腔出现大量多形核细胞及纤维蛋白渗出物，蛛网膜纤维化
        • 4.室管膜盒脉络膜有炎性细胞浸润，血管充血，严重者静脉血栓形成
        • 5.脑实质中偶有局灶性脓肿
    • 临床表现
      • 急性或爆发性起病
      • 感染症状
      • 脑膜刺激征
      • 颅内高压
      • 局灶症状，如：偏瘫、失语
      • 其他症状：如脑膜炎双球菌脑炎的皮疹
    • 辅助检查
      • 血常规：白细胞明显增加
      • 腰穿：压力明显升高，外观混浊，细胞数明显增高，可达1000-10000X106/L（＞500X106/L），多核粒细胞为主，糖和氯化物下降，蛋白升高。
      • 影像学：MR更敏感，脑膜强化
      • 病原学：涂片（阳性率60%以上），培养（阳性率80%以上），NGS
    • 诊断
      • 急性起病
      • 全身中毒症状，发热、头痛、脑膜刺激征
      • CSF压力高、白细胞高，蛋白高，糖、氯化物明显下降
      • 确诊：病原学依据——涂片、培养、NGS
    • 鉴别诊断
      • 病毒性脑膜炎
      • 结核性脑膜炎
      • 隐球菌脑膜炎
    • 治疗
      • 抗菌治疗：尽早使用抗生素
        • 不确定病原菌：三代头孢
        • 确定病原菌：根据药敏用药
      • 肾上腺皮质激素
        • 在抗生素应用基础上使用
      • 对症支持治疗
        • 脱水、退热、抗癫痫、维持水电解质平衡
    • 预后
      • 高病死率（15%以上）
      • 高致残率（智力障碍，癫痫）
    • 影响预后因素
      • 机体状况（新生儿病死率65-75%）
      • 病原菌
      • 治疗是否及时
  • 二、结核性脑膜炎 Tuberculous meningitis,TBM
    • 定义
      • 由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的弥漫性非化脓性炎症性疾病，可侵及脑实质和脑血管。
      • 肺外结核中大约有5%-15%的患者累及神经系统，TBM是最常见的神经系统结核病， 占70%
    • 临床表现
      • 急性或亚急性起病
      • 结核中毒症状：低热、盗汗、倦怠、体重减轻
      • 脑膜刺激和颅内高压征：颈强直，头痛，呕吐。交通性和梗阻性脑积水
      • 脑实质损害：不能及时治疗者，发病4-8周出现脑实质损害：癫痫发作；肢体瘫痪（结核性血管炎所致脑梗塞）；其他如淡漠、谵妄、昏睡、意识模糊
      • 脑神经损害：颅底粘连，Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ周围性损害
      • 老年人症状不典型，AS+结核性动脉内膜炎、脑梗死多见
    • 辅助检查
      • 血常规多正常，部分患者血沉增快
      • 脑脊液
        • 压力升高，可达400mmH2O以上
        • 外观微黄, 静置后可有薄膜形成
        • 淋巴细胞数增多、常为 50～500×106/L
        • 蛋白升高,通常 1 ～ 2g/L
        • 糖、氯化物明显下降
        • CSF糖/血浆糖比值＜50%，或＜2.2mmol/L高度提示TBM
      • 抗酸涂片:发现抗酸杆菌，可确诊，但阳性率极低（＜10%）-改良抗酸染色
      • 结核分枝杆菌培养：阳性可确诊，但培养时间长，4～6周，阳性率极低(＜10%)
      • PCR：结核杆菌核酸检测阳性理论上可确诊，但实际假阳性率、假阴性率较高，不能作为唯一的确诊手段
      • 影像学
        • 直接：粟粒样结节、渗出物、结核瘤 间接：脑水肿、脑积水、脑梗塞
    • 诊断
      • TBM确诊主要依据CSF的病原学检测，但目前尚无早期、快速、高敏、特异的方法
      • CSF抗酸涂片：阳性率极低
      • 结核分枝杆菌培养：阳性率极低
      • PCR ：目前国际上不认为是唯一确诊手段
      • CSF淋巴细胞, 糖、氯化物含量
    • 鉴别诊断
    • 治疗
      • 1. 抗痨治疗
        • 用药原则: 早期给药，合理选药，联合用药，系统治疗
        • WHO建议应至少选择三种药联合治疗，常用异烟肼（I）+ 利福平(R)+ 吡嗪酰胺(P) 轻症：IRP3+IR7 耐药菌株：可加用第4种药，链霉素或乙胺丁醇 对利福平不耐药，总疗程9个月 对利福平耐药，总疗程18-24个月
        • 主要一线抗结核药物
        • 药物副作用
          • 肝功能障碍 : INH、RFP、PZA 所致药物性肝炎 多发性神经病 ：INH、EMB药物性末梢神经病 视神经炎：EMB 癫痫发作：INH 耳毒性：SM
          • 保肝+B族维生素防治药物副作用；一旦出现耳鸣停用SM
      • 2. 皮质类固醇
        • 适应证: 重症病人，脑水肿引起ICP特别高，伴局灶性神经体征，脊髓蛛网膜下腔阻塞
        • 泼尼松, 成人60mg/d; 儿童1～3mg/(kg.d), p.o, 3-4w后逐渐减量, 2-3w内停药
        • 不能排除真菌性脑膜炎时, 应合用抗真菌药
      • 3. 处理合并症
        • 脊髓蛛网膜粘连：鞘内注射，INH 50mg，地塞米松5~10mg, a-糜蛋白酶4000u, 透明质酸酶1500u, 1次/2~3d
        • 颅内压增高: 渗透性利尿剂(20%甘露醇、甘油果糖等)
    • 预后
      • 与年龄、病情和是否及时治疗有关 发病时昏迷是预后不良的重要指征症状体征完全消失, CSF恢复正常，提示预后良好
• 第三节 其他常见CNS感染性疾病
  • 隐球菌性脑膜炎
    • CNS最常见的真菌感染，由新型隐球菌感染引起，病情重，病死率高。新型隐球菌广泛分布于自然界，如水果，奶类，土壤，禽类粪便中。鸽子和其他鸟类为中间宿主。
    • 临床、CSF均与TBM极为相似，但墨汁染色可见新型隐球菌，乳胶凝集试验可检测出隐球菌抗原。脑脊液糖含量可极低。
  • 朊蛋白病
    • 具有传染性的朊蛋白所致CNS变性疾病。特征性病例改变是脑的海绵装变性。人畜共患，CNS慢性非炎症性致死性疾病。
    • 外源性，遗传的朊蛋白基因突变
    • 已知的朊蛋白病：克雅氏病（CJD），格斯特曼综合症（GSS），致死性家族性失眠症（FFI），Kuru病
  • 螺旋体感染性疾病
    • 介于细菌和原虫之间的单细胞微生物。对人类有治病性并累计中枢神经系统的：密螺旋体（梅毒），疏螺旋体（莱姆），钩端螺旋体