05 单基因遗传病与线粒体病

医学遗传学，汇总了名词解释、单基因遗传病的分类和特点、影响单基因病的分析因素、线粒体的遗传特点等详细知识点。

05 单基因遗传病与线粒体病

• 名词解释
  • 单基因遗传病（Monogenic disease）:
    • 主要受一对等位基因影响而发生的疾病称为单基因病，其遗传方式符合孟德尔定律，所以也称孟德尔遗传病。
  • 系谱分析（pedigree analysis）:
    • 对具有某个性状的家族成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。
  • 先证者（Proband）/索引病例（index case）:
    • 在某一个家庭中第一个被医生发现患有某种遗传病的患者
  • 亲缘系数（coefficient relationship）:
    • 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。 亲缘系数K=（1/2）*亲级数 一卵双生：1 一级亲（父母、同胞、子女）：1/2 二级亲（祖父母/外祖父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/侄女、外甥/外甥女、孙子女/外孙子女）：1/4 三级亲：1/8
  • 不规则显性（irregular dominance）:
    • 带有致病基因的杂合子（Aa）个体，在不同内外环境作用下可以表现出相应的疾病表型，也可以不表达相应的疾病表型（质），而且表现的程度也可以不同（量），这种显性的传递方式不规则，称为不规则显性（irregular dominance）。
    • 外显率（penetrance）【质】：是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。一般用百分率（%）表示。杂合子个体100%表现出相应的表现型，为完全外显，低于100%的外显率，称为外显不全。
    • 表现度（expressivity）【量】：是指在环境因素和遗传背景的影响下，具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。eg.成骨不全I型，Marfan综合征。
  • 基因多效性（pleiotropy）:
    • 一个基因或一对基因的表达所产生的蛋白质会影响多个器官系统的结构和功能。
  • 遗传异质性（heterogeneity）:
    • 一种遗传疾病在不同的家系中，由不同的遗传变异可引起相同的或相似的表型。eg.耳聋 包括等位基因异质性，基因座异质性
• 单基因遗传病的分类和特点
  • 常染色体显性遗传病AD
    • 患者父母中必有一方是患者
    • 每一代均有患者，呈垂直分布
    • 男女受累机会均等；有父传子现象
    • 代代相传，男女均等
      • 注意新发突变、不外显现象
  • 常染色体隐形遗传病AR
    • 患者父母往往是表现型正常的杂合子
    • 隔代遗传
    • 男女均可得病；近亲婚配发病风险高于随机婚配
    • 若隐若现，近亲莫婚
      • 父母都是携带者，再生患儿的可能性是1/4，患者正常同胞2/3为携带者。
  • X连锁显性遗传病XD
    • 患者父母中必有一方是患者
    • 每一代均有患者，呈垂直分布
    • 患者多为女性；无父传子；女性患者后代男女发病均等
    • 代代交叉，女多男少
      • 父患女必患，子患母必患
  • 连锁隐性遗传病XR
    • 双亲表型多正常，母亲携带着
    • 交叉遗传、斜行分布
    • 患者多为男性；父亲为患者，母为携带者时，儿子女儿均有1/2机会得病
    • 交叉遗传，男多女少
      • 母患子必患，女患父必患
  • Y连锁遗传病
    • 只传男性，代代相传
      • 注意与只有男性患病的疾病不一定是Y连锁遗传（从性、限性遗传）
• 影响单基因病的分析因素
  • （一）不完全显性与共显性
    • 1.完全显性（complete dominance）
      • 杂合子患者（Aa）表现出和显性纯合子（AA）完全相同的表型。
      • eg.短指
    • 2.不完全显性
      • Aa的表型介于AA和aa之间。也称半显性（semidominance）。
      • eg.软骨发育不全
    • 3.共显性（codominance）
      • 不同等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。
      • eg.ABO血型
  • （二）不规则显性
    • 1.不外显（顿挫型）
      • 具有显性致病基因但不发病的个体
      • eg.多指（趾）；Marfan综合征、成骨不全症I型、神经纤维瘤I型、红斑性肢痛病
    • 2.外显不全（penetrance）
      • 杂合子个体100%表现出相应的表现型，为完全外显，低于100%的外显率，称为外显不全。
      • 注：与不完全显性的区别：“外显率”是群体概念，对于一个个体来讲外显率表现为“全或无”现象。
    • 3.表现度（expressivity）
      • 具有同一致病基因的不同个体，在性状或疾病表现程度上的差异。
    • 产生不规则显性的原因
      • 修饰基因
      • 环境因素
      • 基因多效性
  • （三）新发突变
    • 子代患者存在而亲代不存在的基因突变
  • （四）延迟显性
    • 带有显性致病基因的杂合子个体，需要一定年龄后才表现出疾病症状，称为延迟显性。
    • eg.进行性舞蹈病（Huntington）、遗传多囊肾、脊髓小脑共济失调
  • （五）遗传早现
    • 遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，病情逐渐加重，这种现象称为遗传早现。
    • eg.Huntington舞蹈病、强直性肌营养不良、脆性X染色体综合征、脊髓小脑共济失调。
  • （六）限性遗传与从性遗传
    • 限性遗传（sex-limited inheritance）:位于常染色体上的显性基因，只在一种性别表现，而另一种性别不表达相应表型
    • eg.子宫阴道积水、男性尿道下裂
    • 从性遗传（sex-influence inheritance）:位于常染色体上的显性基因，相应表型的表现受性别的影响显示出男女分布比例或表达程度的差异
    • eg.男性秃顶>女性
  • （七）嵌合体
    • 一个个体存在两种以上遗传上存在差异的组织或细胞，其关键在于谦和的比例和器官
    • 体细胞嵌合：突变只存在于某些组织或器官
    • 复杂嵌合：突变存在于体细胞和生殖细胞
    • 生殖腺嵌合：突变只存在于部分生殖细胞
  • （八）拟表型
    • 环境因素引起的疾病模拟由遗传决定的表型
    • eg.严重的蛋白质缺乏引起的恶性营养不良症，症状类似于遗传性疾病白化病
  • （九）X染色体失活（X inactivation）
    • 胚胎发育早期两条X染色体其中一条随机失活，因而女性先天为X染色体失活嵌合体，一部分细胞表现父源X染色体性状，另一部分表现母源X染色体性状。
  • （十）基因组印记（genomic imprinting）
    • 个体的一对同源染色体（或同一对等位基因），因分别来源于父亲和母亲而表现出功能上的差异，所形成表型不同的现象。
  • （十一）遗传异质性（genetic heterogeneity）
    • 一种遗传疾病在不同的家系中，由不同的遗传变异可引起相同或相似的表型。
    • eg.耳聋
    • 等位基因异质性：同一基因的不同突变引起相同或相似的表型
    • 基因座异质性：不同基因座上的不同基因突变引起相同或相似的表型
• 线粒体的遗传特点
  • （1）母系遗传
    • 受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自卵子，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传。
  • （2）遗传瓶颈
    • 卵母细胞有上百万拷贝的线粒体，而成熟时大部分会丧失，数目最多不超过100个，这种线粒体数目的锐减的过程称为遗传瓶颈。
    • 最大程度降低携带有突变基因的线粒体传给子代的可能性
  • （3）异质性
    • 一些个体的体细胞和生殖细胞同时存在两种以上类型mtDNA,这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型和突变型mtDNA，由于不均等的有丝分裂分离、不均等1减数分裂分离（遗传瓶颈）导致突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中。
  • （4）阈值效应
    • mtDNA突变达到一定比例时可导致疾病发生，异质性细胞的表现性依赖细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起组织器官功能障眼的突变mtDNA的最少数量称为阈值。由于突变型mtDNA在异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。