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药物溶解与溶出及释放
这是一篇关于药物溶解与溶出及释放的思维导图，主要内容包括：二增加药物溶解度的方法、溶解度的表示方法、溶解度的测定、影响药物溶解度的因素、固体分散体等。
编辑于2025-05-06 23:07:00- 药剂学
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药物溶解与溶出及释放
二增加药物溶解度的方法
一*增溶，助溶及浅溶
（一）增溶作用及增溶剂
（一）在药物制剂研发过程中，一些挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物在水中的溶解度很小，达不到治疗所需的浓度，此时经常利用加入表面活性剂的方法来增加药物在水中的溶解度，这种起增溶作用（solubilization）的表面活性剂称为增溶剂（solubilizer）。
1.增溶作用机制
表面活性剂之所以能增大难溶性药物的溶解度，是由于表面活性剂形成的胶束作用。表面活性剂在水溶液中达到临界胶团浓度（critical micelle concentration，CMC）后，一些水不溶性或微溶性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶束。胶束内部是由亲油基团排列而成的一个极小的非极性疏水空间，而外部是由亲水基团形成的极性区。由于胶束的大小属于胶体溶液的范围，因此药物被胶束增溶后仍呈现为澄明溶液，溶解度增大。 非极性物质如苯、甲苯等，可完全进入胶束内核的非极性区域而被增溶。带极性基团的物质如水杨酸、甲苯、脂肪酸等，则以其非极性基团（如苯环、烃链）插入胶束内部，极性基团（如酚羟基、羧基）则伸入胶束外层的极性区中。极性物质如对羟基苯甲酸，由于分子两端均含有极性基团，可完全被胶束外层的极性链所吸附而被增溶。
2.影响增溶作用的因素
(1)增溶剂的性质
在同系物增溶剂中，形成胶束的大小随碳原子数的增加而增大，CMC减小，胶束聚集数增加，增溶量随之增加；有支链结构的增溶剂的增溶作用小于相同碳原子数的直链结构的增溶剂；当增溶剂的碳链上含有不饱和键或极性基团时，增溶剂增溶作用减弱。由于不同类型的表面活性剂具有不同的分子结构和CMC，故其对药物的增溶作用存在差异。由于非离子型表面活性剂具有更小的CMC和更多的胶束聚集数，而阳离子型表面活性剂可形成更为疏松的胶束，因此具有相同亲油基的各类表面活性剂对烃类和极性有机物的增溶顺序为非离子型表面活性剂 > 阳离子型表面活性剂 > 阴离子型表面活性剂。 此外，增溶剂的加入顺序也会影响其增溶能力。一般认为，将增溶质和增溶剂先行混合要
(2) 增溶质的性质
.极性的影响
对强极性和非极性而言，非离子型表面活性剂的HLB值越大，增溶效果越好；对极性低的药物则正好相反。例如聚山梨酯类非离子型表面活性剂对非极性的维生素A的增溶作用随HLB值的增大而增强，但对弱极性的维生素A棕榈酸酯则相反。
.结构的影响
增溶质同系物随着烃链的增加，使其增溶剂的增溶能力降低；不饱和化合物比它们对应的饱和物更易溶解；增溶质的碳氢链支链对溶解度的影响较小，但环状化合物支链增加可使增溶量增加。
.解离度的影响
不解离的极性药物和非极性药物易被表面活性剂增溶，而解离型药物往往因其水溶性原因，进一步增溶的可能性较小，甚至可使溶解度降低。当解离型药物带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。解离型药物与非离子型表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物，但pH可明显影响药物的增溶量。对于弱酸性药物，在偏酸性环境中具有较大程度的增溶；对于弱碱性药物，在偏碱性条件下具有较大程度的增溶；对于两性药物则在等电点具有最大程度的增溶。
.多组分增溶质的增溶
制剂处方中存在多种组分时，对主要的增溶效果取决于表面活性剂的相互作用，如多种组分与主药竞争同一增溶位置可使增溶量减小；某一组分吸附或结合表面活性剂分子造成对主药的增溶量减少；某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶等。如苯甲酸可增加羟基苯甲酸甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解性。
.其他成分的影响
抑菌剂或抗菌药物在表面活性剂溶液中因被增溶而降低其活性，该情况下须加大抑菌剂或药物的用量。在表面活性剂中的溶解度越高，要求抑菌剂的浓度就越大。例如羟基苯甲酸丙酯和丁酯的抑菌浓度比甲酯和乙酯低得多，但在表面活性剂溶液中前者却需要更高的浓度方能达到相同的抑菌效果，是因为丙酯和丁酯更容易在胶束中增溶。
(3)温度的影响
离子型表面活性剂的温度升高，分子热运动增加，使胶束产生增溶的空间增大，因而增溶量增大。对聚氧乙烯醚类的非离子型表面活性剂，温度升高，聚氧乙烯基的水化作用减弱，CMC减小，胶束聚集数增加，使非极性有机化合物的增溶量增加，而极性有机物在温度低于表面活性剂的昙点时增溶量增大，若温度继续增高，造成聚氧乙烯基脱水，减小了极性有机物的增溶空间，致使增溶量减少。
3.增溶对化学稳定性的影响
药物增溶后的稳定性可能与胶束表面的性质、结构、药物本身的降解途径、环境pH、离子强度等多种因素有关。例如酯类药物在碱性水解反应中，水解中间产物为带负电荷的阴离子，可与阳离子型表面活性剂的正电荷加速反应的进行，阴离子型表面活性剂对反应则产生抑制作用。
（二）助溶作用及助溶剂
在药剂学处方设计中，根据药物的性质和结构特点，有时通过在溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的分子间络合物、复盐、缔合物等以增加难溶性药物的溶解度，该增加药物溶解度的作用称为助溶（hydrotropy），这第三种物质称为助溶剂（hydrotropic agent）。助溶剂多为低分子化合物（非表面活性剂），与药物形成络合物后可数倍甚至数十倍增加药物的溶解度。例如碘在水中的溶解度为1∶2950，加入适量的碘化钾（助溶剂）后可明显增加碘在水中的溶解度，可配成含碘5%的水溶液。其增加碘溶解度的机制是碘与助溶剂碘化钾形成了分子间络合物KI3。
（三）潜溶剂
为了提高难溶性药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，药物的溶解度出现最大值，这种现象称潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。可与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。例如甲硝唑在水中的溶解度为10%（W/V），如果使用水 - 乙醇混合溶剂，则溶解度可提高5倍；再如醋酸去氢皮质酮注射液是以水 - 丙二醇为溶剂制备的。
二*盐型和晶型的选择
（一）盐型
将难溶性药物制成可溶性盐类是解决难溶性药物溶解度的常用方法。有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐可提高其溶解度，如将生物碱加酸或者将有机酸加碱皆可形成盐类从而增加其在水中的溶解度。在酸或碱的选择上要从成盐后的溶解度、pH、刺激性和成盐后的稳定性等多个方面考虑，如青霉素钾盐比钠盐具有较低的刺激性、阿司匹林钙盐比钠盐的溶解度大且稳定。 难溶性药物分子中引入亲水基团也可增加其在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入—SO3HNa则形成维生素K3亚硫酸氢钠，可制成以水为溶媒的注射剂。
（二）晶型
多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列和晶格结构不同，因而形成不同的晶型，即产生多晶型（polymorphism）。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶 解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型，在水中的溶解度分别为I型60mg/L、II型80mg/L和III型120mg/L。
无定型（amorphous form）为无结晶结构的药物，无晶格约束，自由能大，所以溶解速度和溶解度较结晶型药物大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度快，吸收也快。
假多晶型（pseudopolymorphism）药物是在药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生变化，形成药物的溶剂化物（solvate）。例如溶剂为水，即为水合物。溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是由结晶结构的改变影响晶格能所致。在多数情况下，溶解度和溶解速度按无定型>无水物>水合物的顺序排列。
三*固体分散体
（一）概述
固体分散体（solid dispersion）是利用一定方法（如熔融法、溶剂法、溶剂 - 熔融法）将难溶性药物高度分散在固体分散材料中形成的一种固体分散物。 根据Nernst - Noyes - Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，为了提高药物的溶出速率以往多采用机械粉碎法或微粉化等技术来降低药物的颗粒大小，增大比表面积，以加速其溶出。而固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形的分散状态，可大大改善药物的溶出和吸收，从而提高其生物利用度。应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。例如吲哚美辛 - PEG6000固体分散体丸剂的剂量是市售片剂剂量的一半时，药效相同，而对胃的刺激性显著降低。
（二）固体分散载体材料
固体分散体的溶出速率很大程度上取决于载体材料的特性。载体材料应具有下列条件：
①水溶性
②生理惰性、无毒
③不与药物发生化学反应，不影响药物的化学稳定性
④不产生与药物治疗目的相反的作用
⑤能达到药物的最佳分散状态
⑥来源易得、成本低廉。
常用的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，而增加药物溶出速率的主要为水溶性载体材料。常用的水溶性载体材料有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等。
1.聚乙二醇（PEG）
具有良好的水溶性（1∶2-1∶3），亦能溶于多种有机溶剂中，可使某些药物以分子状态分散，并可阻止药物聚集。最常用的是PEG4000和PEG6000，它们的熔点低(50 - 63℃)，毒性小，化学性质稳定，能与多种药物配伍。
2.聚乙烯吡咯烷酮（PVP）类
为无定形高分子聚合物，无毒，熔点较高，对热稳定，易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。PVP类的规格有PVP K - 15（平均分子量Mav约8000）、PVP K - 30（平均分子量Mav约50000）、PVP K - 90（平均分子量Mav约1000000），不同分子量的PVP都可用作固体分散体的载体。
3.表面活性剂类
作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻止药物析出结晶，是理想的速释载体材料。如泊洛沙姆188（Poloxamer 188，商品名为Pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（PC）等
4.纤维素衍生物类
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制得的固体分散体难以研磨，制备过程中常需加入适量乳糖、微晶纤维素来改善
5.糖类与醇类
作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等，醇类有山梨醇、甘露醇、木糖醇等。它们的特点是毒性小，水溶性强，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合形成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物。
6.有机酸类
该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、琥珀酸、胆酸以及去氧胆酸等易溶于水而不溶于有机溶剂，本类载体不适用于对酸敏感的药物
（三）固体分散体的制备
药物固体分散体的制备方法有4种，不同药物采用何种制备方法，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。
1.熔融法（fusion method）
将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，用冷空气或冰水使其骤冷成固体。该法简单易行，较适合对热稳定的药物，为缩短药物的受热时间，可先将载体加热熔融，再加入药物粉末。该法的制备工艺关键在于：搅拌速度要快且均匀，冷却要迅速，以期达到较高的饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不至形成粗晶。近年来也发展了一系列改良的熔融法，包括热熔挤出法和滴制法。热熔挤出法（hot-melt extrusion）是将药物与载体在熔融挤出机中熔融并混合，然后挤出成形为片状、颗粒、棒状，然后进一步加工成片剂。在制备中，通常需加入增塑剂，以降低熔融挤出温度并便于操作。商品化灰黄霉素 - PEG即是用该法制备。滴制法（dropping method）是将药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收缩可制成固体分散体滴丸。常用的冷却液有液状石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。
2.溶剂蒸发法（solvent evaporation method）
溶剂法亦称共沉淀法（coprecipitation method），是将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体中混合而成的共沉淀物。常用的有机溶剂有三氯甲烷、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。本法的优势在于避免了高热过程，较适宜于对热不稳定且易挥发的药物，但由于使用有机溶媒，一方面成本高，另一方面有机溶媒难以除尽，易引起药物重结晶而影响药物的分散度，采用的有机溶媒挥发速率不同药物的分散度也不同。如螺内酯分别使用乙醇、乙腈和三氯甲烷时，以乙醇所制得的固体分散体分散度最大，溶出速率也最高，而用三氯甲烷制得的分散度最小，溶出速率也最低。近年来，喷雾干燥法或冷冻干燥法常用作去除溶剂的方法。
3.溶剂 - 熔融法（solvent-fusion method）
将药物溶于适当的溶剂中，再将其加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中一般不得超过10%（W/W），否则难以形成容易粉碎的固体。由于该法中少量液体药物不影响载体的固体性质，故可适用于液体药物也可适用于对热稳定性差的固体药物，如鱼肝油、维生素A、维生素D、维生素E等，但药物的剂量应小于50mg。凡适合于熔融法的载体材料本法均可采用。
4.研磨法（milling method）
研磨法是将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键相结合形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。
（四）固体分散体的物相鉴定方法
1.溶解度及溶出速率 形成固体分散体后，无论是何种类型的固体分散体，药物的溶解度和溶出速率会有所改变。如药物亮菌甲素的溶解度，在亮菌甲素与PVP(1 : 5)共沉淀物中为(249.97±13.53)mg/L、在物理混合物中为(32.3±1.85)mg/L、原药为(37.9±4.17)mg/L，说明共沉淀物的溶解度大大增加。 2.热分析法 通过进行DSC实验，比较药物、载体、药物载体混合物以及药物载体形成的固体分散体的DSC曲线，可通过固体分散体中的药物特征吸热峰改变或消失来判断是否形成固体分散体。 3.X衍射法 每一种药物在不同的衍射波段有晶体的特征衍射峰，形成固体分散体后这些峰均消失，说明药物是以无定形存在于固体分散体中的。 4.红外光谱法 如布洛芬PVP共沉淀物的红外光谱图表明，布洛芬及其物理混合物均于1720cm⁻¹波数有强吸收峰，而共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅降低。这是由于布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键结合的缘故。 5.核磁共振波谱法 如醋酸棉酚PVP固体分散体，将醋酸棉酚、PVP(1 : 7)固体分散体及固体分散体经重水交换后分别测定核磁共振谱，发现醋酸棉酚图谱中在δ 15.2有一个共振尖峰，当形成固体分散体后，该峰消失，但在δ 14.2和δ 16.2处出现两个钝形化学位移峰，与重水交换后消失。这是PVP对醋酸棉酚氢键磁场干扰而出现的自旋分裂现象，提示PVP破坏醋酸棉酚的分子内氢键，而形成了醋酸棉酚和PVP的分子间氢键，即形成了固体分散体。
四*包合物
（一）概述
包合物（inclusion compound，inclusion complex）系指一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。这种包合物是由主分子（host molecule）和客分子（guest molecule）组成的，主分子是包合材料，具空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内。 药物分子与包合材料分子通过范德华力形成包合物后，溶解度增大，稳定性提高，可实现液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味和味道，调节释药速度，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性和毒副作用等。
（二）常用的包合材料
1.环糊精：环糊精（cyclodextrin，CYD）是淀粉经“环糊精葡萄糖转位酶”（cyclodextrin glucanotransferase）作用后生成的6 - 10个葡萄糖分子的环状低聚多糖，以1,4 - 糖苷键连接成环，有α、β和γ三种环状结构，分别由6、7和8个葡萄糖分子构成。 α - CYD在20世纪50年代初期就已研究成熟，但由于溶解度大，需用溶剂提纯，成本高且有一定毒性，相对来讲β - CYD的溶解度低，容易结晶和分离提纯而且成本低、无毒。经X线衍射和核磁共振证实了它们的立体结构为环状空心圆柱体结构，2、3位的—OH排列在空隙开口处，6 - OH排在另一端开口处，呈亲水性；而6 - CH₂排在糖苷键结合处，O原子排在空隙内部，呈疏水性。说明CYD的上、中和下层分别由不同的基团组成。α、β和γ - CYD由于其葡萄糖分子的数目不同，圆筒的内外径也不同，α最小，γ最大，而β大小适中，较实用，用途最为广泛。
2.环糊精的衍生物：β - CYD具有适宜的空穴大小，但其水溶性较低，对CYD结构修饰可进一步改善CYD的理化性质。
（1）羟丙基 - β - CYD 呈无定形，极易溶于水。β - CYD的葡萄糖残基中有C - 2、C - 3和C - 6三个羟基的氢原子可以被羟丙基取代，控制反应条件可以分别形成以2 - 羟丙基 - β - CYD为主或以3 - 羟丙基 - β - CYD、6 - 羟丙基 - β - CYD为主的羟丙基 - β - CYD混合物。羟丙基 - β - CYD混合物是目前研究最多、对药物增溶和提高药物稳定性最好的CYD衍生物。 （2）甲基 - β - CYD 甲基 - β - CYD主要有2,6 - 甲基 - β - CYD和2,3,6 - 甲基 - β - CYD，溶解度均大于β - CYD，在25℃水中的溶解度分别为570和310g/L，既溶于水又溶于有机溶剂，形成的包合物水溶性较强，可提高药物的溶出速度。CYD甲基化后，由于封闭了其分子内羟基，可以抑制其药物的不稳定性反应。
一溶解度
溶解度的表示方法
溶解度（solubility）系指在一定温度（气体在一定温度和压力下）下，在一定量的溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。例如咖啡因在20℃水中的溶解度为1.46%，即表示在100ml水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。溶解度也可以用物质的摩尔浓度（单位为mol/L）表示。《中国药典》2015年版关于溶解度有七种表示方法，分别为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶和不溶，详见《中国药典》2015年版二部凡例。药物溶解度数据可查阅《默克索引》（The Merck Index）、各国药典和专门性理化手册等，也可通过实验测定。 药物溶解度可分为特性溶解度（intrinsic solubility）和平衡溶解度（equilibrium solubility）。特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数，与固体制剂的溶出速率具有一定的相关性。实际工作中，要完全排除药物解离和溶剂的影响不太可能，尤其是弱电解质药物，因此，一般情况下测定的药物溶解度多为平衡溶解度或称表观溶解度（apparent solubility）。
溶解度的测定
1.特性溶解度的测定 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。在测定数份不同程度的过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以药物浓度为纵坐标、药物质量 - 溶液体积的比率为横坐标作图，直线外推至比率为零处即得药物的特性溶解度。如右边=图所示，图中直线A（正偏差）表明在该溶液中药物发生解离，或者杂质成分或溶剂对药物有复合或增溶作用等；直线B表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线C（负偏差）则表明发生抑制溶解的同离子效应，直线外推与纵轴的交点所示的溶解度即为特性溶解度So。
各国的药典规定了溶解度的测定方法。《中国药典》2015年版二部凡例中规定了详细的测定方法:称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于(25±2）°C一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟的溶解情况，如看不到溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
无论是测定特性溶解度还是测定平衡溶解度，一般都需要在低温（4 - 5℃）和体温（37℃）两种条件下进行，以便为药物及其制剂的贮存和使用提供依据；如需进一步研究药物稳定性对药物溶解度的影响，还应在酸性和碱性两种溶剂系统中测定其溶解度；此外，测定溶解度时，取样温度与测试温度要一致，应注意恒温搅拌和达到平衡的时间，并滤除未溶的药物。
子主题
2.平衡溶解度的测定 取数份药物，配制从不饱和到饱和溶液的系列浓度，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际溶解度S，并对配制溶液浓度C作图，如右图所示，图中曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度。
子主题
影响药物溶解度的因素
药物的溶解度除了与药物的分子结构、晶型、粒子大小等有关外，溶剂的种类、溶解温度、溶液的pH及添加成分对药物的溶解度也产生重要影响。
1.药物分子结构、晶型、粒子大小的影响
根据相似相溶的原理，若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力，则药物溶解度小，反之则溶解度大；同一化学结构的药物，由于晶型不同，药物的溶解度也不同，通常无定形结构的药物较结晶型大。 对于可溶性药物，粒子大小对药物溶解度的影响不大；而对于难溶性药物，粒径>2μm时，粒径对药物溶解度几乎无影响，但粒径<100nm时，溶解度随粒径减小而增大。这一规律可以用Ostwald Freundlich方程表示： LgS2/S1=2sM/rRT(1/r2-1/r1) （3 - 1） 式中，S1、S2分别为半径为r1、r2的药物粒子的溶解度，s为表面张力，r为固体药物的密度，M为药物的分子量，R为摩尔气体常数，T为绝对温度。根据式（3 - 1）可知，当药物处于微粉状态时，若r2<r1，r2的溶解度大于r1的溶解度。显而易见，通过减小粒径的办法可以增大难溶性药物的溶解度，微粉化技术提高难溶性药物的溶解度就是利用了这一原理。
2.水合作用（hydration）与溶剂化作用
药物离子的水合作用与药物离子的性质有关，阳离子与水之间的作用力很强，使得阳离子周围保持有一层水分子。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径的增大而降低。药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型发生改变，形成药物的溶剂化物。若溶剂是水，则形成水合物。一般水合物的溶解度最小，其次是无水物，而其他溶剂化物的溶解度要大于无水物。如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为10mg/ml，无水物的溶解度为39mg/ml，戊醇溶剂化物的溶解度为80mg/ml。
3.温度的影响
温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热（D Hs>0）还是放热过程（D Hs<0）。当\Delta H>0时，溶解度随温度升高而升高；反之，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中其溶解度与温度的关系如下： InS1/S2=DHs/R(1/T1-1/T2) （3 - 2） 式中，S1、S2分别为在温度T1和T2下的溶解度，R为摩尔气体常数，T为热力学温度，DHs为摩尔溶解焓（J/mol）。 若已知溶解焓D Hs与某一温度下的溶解度S1，则可由式（3 - 2）求得T2下的溶解度S2。
4.pH与同离子效应
(1) pH的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中的溶解度受pH的影响很大。对于弱酸性药物，若已知pKa和特性溶解度S0，由式(3 - 3)即可计算任何pH下的表观溶解度。此式表明溶液的pH低于计算值pH时弱酸析出，即可计算出弱酸沉淀析出的最低pH，以pHm表示。 pHm=pKa+lg(S - S0)/S0 （3 - 3） 对于弱碱性药物，若已知pKa和特性溶解度S0，由式(3 - 4)即可计算任何pH下的表观溶解度。此式表明溶液的pH高于计算值pH时弱碱析出，即可计算出弱碱沉淀析出的最高pH，以pHm表示。 pHm=pKa+lgS0/(S - S0) （3 - 4）
(2) 同离子效应（common - ion effect）：若药物的解离型或分子型是限制药物溶解的组分，则在溶液中与药物相关离子的浓度是影响药物溶解度的决定因素，通常向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这一现象称为同离子效应。例如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠生理盐水中的溶解度比在水中小。