疼痛机制

这是一篇关于疼痛机制的思维导图，主要内容包括：外周敏化相关分子机制，中枢敏化相关分子机制，内容详细且分类明确，有助于理解疼痛产生的复杂分子过程。

疼痛机制

• 外周敏化相关分子机制
  • 细胞因子
    • 促炎性细跑因子
      • 白细胞介素-1（IL-1）
      • 白细胞介素-6（IL-6）
      • 白细胞介素-8（IL-8）
      • 肿瘤坏死因子
      • 大多通过增加神经元和胶质细胞上SP和PGE2的表达水平参与外周敏化
        • IL-1β可直接作用于伤害感受器或诱导其他伤害性分子释放以促进炎性反应，参与外周敏化
      • 也可参与中枢敏化
        • IL-1β还可参与脊题水平的痛觉敏化，并且IL一1β与吗啡的耐受也有关
    • 抗炎性细胞因子
      • 白细胞介素-4（IL-4）
      • 白细胞介素-10（IL-10）
      • 可溶性白细胞介素-2受体拮抗剂（sIL-2R）
      • 肿瘤坏死因子结合蛋白（TNF-BP）
  • 趋化因子
    • CC
    • CXC
    • XC
    • CX3C
    • 趋化因子受体
      • CCR1~CCR10
      • OXCR1 ~ XCRC7
      • XCR1
      • CX3 CX1
      • 受体活化后可通过G 蛋白作用激活胞内多条信号通路
  • 前列腺素和环氧合酶
    • 前列腺素
      • 致炎、致痛介质，能产生广泛而持久的致痛作用
      • 还具有抑制巨噬细胞活化，抗炎的作用
    • 环氧合酶
      • 合成各种PGs的关键酶
      • COX-1在疼痛机制中发挥重要作用
      • 组织损伤和神经损伤疼痛模型
        • 脊髓背角COX-1表达增加，且鞘内给予COX-1抑制剂可剂量依赖性地减轻动物的机械痛敏
  • 一氧化氮合酶
    • 细胞内和细胞间重要的信使分子
    • 神经递质参与外周及中枢不同水平的痛觉调控作用
    • 双向调节作用
      • 促进痛觉敏化
      • 还能增强某些镇痛药的作用，具有一定的镇痛作用
  • 辣椒素受体
    • 属于瞬时感受器电位
    • 伤害性热感受器分子
    • 激活并导致该通道开放后，阳离子内流，神经末稍释放神经肽类和兴奋性氨基酸，最终引起大脑皮层痛觉形成
    • 其可被多种如ATP、NGF、前列腺素、缓激肽、蜜蜂毒肽等内源性和外源性物质所调节使其敏化
  • 嘌呤受体
    • P1（腺苷）
    • P2（腺嘌呤核苷酸）
      • ATP及其类似物作用于P2受体
      • 配体内控制离子通道型受体P2X受体
      • G蛋白偶联型受体（P2Y受体）
      • P2X7受体与炎症痛、神经病理性疼痛、癌症痛都有联系
        • 在炎症过程中调控具有生物活性的白介素-1的释放
• 中枢敏化相关分子机制
  • 神经递质-受体系统
    • 兴奋性神经递质-受体
      • 谷氨酸-受体
        • 伤害性刺激引起传入神经末梢释放谷氨酸，谷氨酸与受体结合可促进离子通道开放、相关蛋白酶激活、传递伤害性信息介质的生成和有关基因的表达等细胞内极联反应和信号转导，最终导致脊髓背角神经元中枢敏化的发生和维持
          • 离子型
          • 代谢型两类
      • 5-羟色胺（5-Hydroxtryptamine，5-HT）
        • 在外周组织损伤或炎症反应时，可由血小板和肥大细胞释放
          • 亚型受体
            • 5-HT
            • 5-HT2
            • 5-HT3
            • 5-HT7
      • 核因子
        • N-KB：一种具有多向性调控功能的转录调控因子，可通过影响上下游多种疼痛相关因子的生物活性在疼痛机制中发挥桥梁作用
          • 1、NF-kB与下游疼痛相关分子DNA启动子上结合位点的结合力，直接影响他们的翻译和表达
          • 2、N-kB的转录调控能力又受到不少上游基因的调节
        • NF-kB可间接参与C-fos的激活，调控电压内控钠离子通道蛋白的表达水平。此外，核因子还与细胞因子关系密切，存在正负反馈的关系，如NF-kB活化后，上调TNF-a和IL-1β的基因表达，使其释放增多，反过来再次激活NF-kB，而NF-kB的活化其释放增多，反过来再次激活NF-kB，而NF-kB的活化进一步增加TNF-a和IL-1β 的产生。
    • 抑制性神经递质-受体
      • Y-氨基丁酸(GABA)
        • GABA及其受体系统可通过参加突触传递增强和抑制影响突触可塑性，发挥痛觉敏化调制作用
        • 当痛觉信息诱发其他递质合成时，也可能时GABA受体转录增加
    • 其他递质-受体
      • 阿片肽-阿片受体
        • 阿片肽
          • 内啡肽类（endorphin，EP）
          • 脑啡肽类（enkephalin,ENK)
          • 强啡肽（dynorphin，Dyn
        • 阿片受体
          • μ阿片受体
          • κ阿片受体
          • δ阿片受体
        • 在炎症早期，外周阿片受体和中枢阿片受体均参与镇痛作用
        • 在炎症晚期，只有内源性阿片肽通过调节外周阿片受体发挥镇痛作用
  • 内源性大麻素受体CB1
    • 大麻素受体-1（CB1受体）
    • 大麻素受体-2（CB2受体）
  • P物质
    • SP属于速激肽家族，是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽
    • 在负责调节情绪的脑区比较丰富，同时在初级感觉神经元的胞体及神经纤维上有较高表达，其主要作用是传递痛觉信息。
    • 研究结果表明，SP所致的痛觉过敏依赖于PKC的激活，PKC激活后反过来又可引起脊髓水平SP释放增加，促进痛觉敏化。
  • Toll样受体（Toll-like receptor）
    • TLR4是细菌LPS细胞内信号转导的重要通路，其下游的炎性因子有TNF-α、IL-1 13等，故TLR4可能通过诱导炎性因子参与疼痛调制。
  • 离子通道
    • 酸敏感离子通道(Acid-sensing ion channels,ASICs)
      • 是一类由质子激活的阳离子通道
        • ASIC1a
        • ASIC1b
        • ASIC2a
        • ASIC2b
        • ASIC3
        • ASIC4
    • 钠离子通道（Voltage-gatedsodium channels，VGSCs，NaV）
      • 由于参与动作电位去极化时相的形成和神经元兴奋性的调节，因此被认为是伤寒性信号的传递分子。
      • VGSCs由9个形成孔道的α亚单位（Nav1.1-Nav1.9)和附属的β亚单位组成。
      • Nav1.7具有独特的与其他电压依赖性钠通道不同的特点，即缓慢开放和缓慢关闭失活，其可以对缓慢的及低于激活阈值的刺激产生去极化，从而对疼痛刺激进行放大，导致疼痛产生。寻找有效阻Nav1.7通路的药物是治疗疼痛的重要手段之一。
    • 钙离子通道
      • 电压依赖型钙通道
        • N
          • 主要分布于神经元突触末梢，可通过促进神经递质如谷氨酸和SP的释放参与痛觉敏化
        • T
          • 抑制DRG神经元内的T型钙通道可减轻疼痛，而移除中枢神经系统内的T型钙通道则可促进疼痛
        • L
          • 参与热痛觉过敏的调制
        • P/Q
          • 参与热痛觉过敏的调制
        • R
    • 钾离子通道，Kv
      • 神经元放电的主要调节者
      • DRG损伤后使Kv电流减少，细胞超兴奋和痛觉过敏
      • Kv1.1、Kv1.2、Kv2.1、Kv4.2和Kv3.3等参与痛觉敏化的调控
  • 细胞内信使
    • 第二信使
      • 蛋白激酶C（PKC）为丝氨酸/苏氨酸激酶大家族成员
      • 在神经元兴奋性的调制、信号传导、神经递质的释放、突触可塑性等中起重要作用
      • PKCT亚型主要参与脊髓水平伤害性信息的传递，PKCe亚型广泛分布于中枢和外周神经系统，它能够增强神经细胞的兴奋性，参与伤害性信息在中枢和外周的传递。此外，它还能够参与阿片的耐受。
    • 第三信使
      • C-fos基因是一种即刻早基因（immediately early gene，IEG，参与偶联细胞外信息与细胞内靶基因的转录，被称为核内”第三信使“（Third messenger）。通常C-fos在体内的表达量很低，但是在药物、机械作用的情况下表达量增加。