药物效应学习笔记

药理学第四章影响药物效应的因素讲述了药物剂型、给药途径、给药剂量、给药时间、药物相互作用、机体方面的因素等。

影响药物效应的因素

• 药物方面的因素
  • 药物剂型
    • 口服给药时，各种剂型的吸收快慢：水溶液>粉剂>胶囊>片剂
  • 给药途径
    • 除引起药效强弱差异外，还可产生不同性质的药理作用 硫酸镁口服导泻利胆，注射抗惊厥 利多卡因静脉给药抗心律失常，局部注射或粘膜涂抹局部麻醉作用
    • 口服给药
      • 药物以简单扩散的方式在小肠粘膜被吸收
      • 影响小肠吸收的因素
        • 服药时饮水量
        • 是否空腹
        • 胃肠蠕动度
        • 药物剂型
        • 药物颗粒大小
        • 同服药物或食物之间的相互作用
        • 胃肠道分泌的消化酶及消化液 （青霉素、多肽类激素易被胃酸，水解酶破坏）
      • 缺点
        • 吸收缓慢且不完全
        • 胃粘膜刺激性
        • 不适用于昏迷，婴儿患者
    • 注射给药
      • 静脉注射：迅速进入全身血液循环，无吸收过程，起效最快
      • 肌肉注射
      • 皮下注射
      • 局部毛细血管以简单扩散和滤过的方式吸收,吸收速率受 局部血流量和药物剂型的影响，吸收较口服快，较完全
      • 动脉注射：直接输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。抗癌药物
    • 呼吸道吸入给药
      • 肺泡表面积大，血流量丰富，进入肺泡的药物吸收迅速，起效快，仅次于静脉给药
    • 皮肤局部给药
      • 脂溶性高的小分子药物可缓慢透过皮肤吸收，如有机磷酸酯类农药经皮肤吸收中毒
      • 透皮吸收促进剂：硝酸甘油贴片，芬太尼透皮贴剂
    • 舌下给药
      • 经舌下毛细血管网吸收入血，给药量有限，可避免肝脏的首过消除，常用于急救给药。如硝酸甘油舌下片
  • 给药剂量
    • 一定范围内，药物效应与药物剂量成正比
    • 少数药物随剂量变化产生不同性质
      • 小剂量阿司匹林50-100mg/d：抑制血小板聚集和黏附作用 防治缺血性心脏病，缺血性脑血管病的血栓形成
      • 常规剂量的阿司匹林1-2g/d：解热镇痛作用，用于发热及轻中度头痛
  • 给药时间
    • 药物效应的变化
      • 饭前：胃肠动力药。胃肠解痉药，利胆药
      • 空腹：驱虫药，盐类泻下药
      • 饭后：对胃黏膜刺激性大的药物
    • 昼夜节律的影响
      • 吗啡21时镇痛作用最强，15时阵痛作用最弱
      • 糖皮质激素早晨8时分泌最高，24时分泌水平最低
  • 药物相互作用
    • 作用结果
      • 药物作用增强
        • 药效增强
        • 不良反应增加
      • 药物作用减弱
        • 药效减弱
        • 不良反应减少
    • 根据作用机制分为3类
      • 药剂学相互作用
        • 配伍禁忌
      • 药动学相互作用
        • 影响药物之间的药效和不良反应
      • 药效学相互作用
        • 协同作用或拮抗作用
• 机体方面的因素
  • 年龄
    • 儿童
      • 肝肾功能
        • 缺乏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致灰婴综合征，出现进行性血压下降、发绀、呼吸困难及循环衰竭
      • 血脑屏障
        • 对中枢神经抑制药地西泮、全身麻醉药、阿片类镇痛药高度敏感，极易导致呼吸中枢抑制
      • 体液占比
        • 儿童新陈代谢旺盛，体液所占比例大，影响药物分布容积和药物作用强度
        • 对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物敏感，应用利尿药极易导致低钠或低钾血症
      • 血浆蛋白含量
        • 血浆蛋白含量低，结合药物能力弱
        • 水杨酸类、磺胺类、维生素K等与胆红素竞争血浆蛋白结合部位，使血浆游离胆红素浓度升高，加之肝脏葡萄糖醛酸结合能力较弱和血脑屏障发育不完善，易引起胆红素脑病
      • 胃肠道特点
        • 胃酸浓度偏低，胃蛋白酶活性较低，口服某些易受胃酸、胃蛋白酶影响的药物时，其生物利用度高于成人，血药浓度也明显偏高
      • 皮肤特点
        • 儿童皮肤娇嫩，血液丰富，药物容易透皮吸收，皮肤破损时吸收量更多，应慎用皮肤外用类药物
    • 老人
      • 胃肠道功能
        • 胃黏膜萎缩、胃酸分泌减少、胃肠血流量下降及胃肠运动减弱
        • 老人对药物吸收速率减慢，吸收量减少
        • 一、引起药物效应减弱；二、导致胃肠道不良反应增加
      • 肝肾功能
        • 肝肾功能明显减退，药物消除速率下降
          • 老人肝脏重量减轻，功能性肝细胞数量减少，药物代谢明显减慢
          • 肾功能明显减退，肾小球数量、肾血流量、肾小球滤过率及肾小管的分泌能力下降
          • 消除效率明显下降，药物半衰期延长，易引起药物积蓄，应适当减少剂量
      • 机体组成成分
        • 脂肪组织增加，地西泮等脂溶性药物分布溶剂增大，在体内滞留时间延长
        • 细胞外液减少，地高辛、吗啡等水溶性药物分布容积减小，血药浓度增高，不良反应增加，血浆清蛋白含量下降
        • 华法林、地西泮等血浆蛋白结合率高的药物游离浓度增加，药效增强，易引起严重不良反应
      • 用药特点
        • 老年人身患多种疾病，同时使用药物种类较多，药物相互作用发生率高
        • 临床用药要详细询问病史及用药情况
      • 对药物的敏感性
        • 肝脏功能减退，凝血因子合成减少，维生素K吸收减少，加之血管病理改变增加，使用抗凝血药时发生自发性内出血的风险增加
        • 老年人因中枢神经功能减退，对抗精神病药、抗抑郁药等中枢抑制药物特别敏感
        • 老人维持水电解质平衡的功能减弱，对利尿药敏感性增强
  • 性别
    • 女性
      • 体重一般小于男性，使用治疗指数低的药物时，适当减小剂量
      • 体脂率一般高于男性，脂溶性药物在体内存留时间及药效持续时间延长
        • 镇静催眠药唑吡坦在女性体内的作用时间及强度明显高于男性
      • 胃酸分泌量较男性低
        • 对于需要在酸性环境下吸收的药物如抗真菌药酮康唑，其吸收量及药效低于男性
      • 肝药酶活性显著低于男性，对药物的代谢明显慢于男性
        • 使用相同剂量的美托洛尔，女性血药浓度更高，使心率血压下降更明显
          • 女性美托洛尔相关代谢酶CYP2D6活性低于男性
      • 月经期使用抗凝血药影响机体凝血功能，引起大出血，应避免使用
      • 绝大多数药可自由通过胎盘屏障，妊娠期用药影响胎儿发育
      • 脂溶性高的药物地西泮可通过乳汁分泌，对哺乳期婴幼儿造成不良影响
  • 遗传因素
    • 遗传多态性
      • 遗传多态性导致的药物代谢酶、药物转运蛋白及受体活性差异，是药物效应个体或种族差异的主要原因
      • N-乙酰基转氨酶(NAT)，根据其活性大小，可将人群分为快代谢型者或慢代谢型者，亚洲人中慢代谢型者占10%-30%，而白种人中慢代谢型者占40%-70%
      • 异烟肼在快代谢型患者肝脏毒性发病率高，在慢代谢型患者则引起多发性神经炎
    • 种族差异
      • 中国人体内乙醛脱氢酶活性明显低于欧美白种人，导致中国人对乙醇的耐受力明显低于白种人，服用等量乙醇后更容易出现面红、心悸等反应
      • 不同种族对普萘洛尔的心血管反应敏感性不同，中国人最高，白种人次之，黑种人敏感性最低
    • 特异质反应
      • 发生特异质反应的根本原因是遗传异常，如极少数患者由于血浆中假性胆碱酯酶活性低下，在使用骨骼肌松弛药琥珀胆碱时可引起呼吸肌麻痹，出现窒息
      • 个别患者由于红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，在使用伯氨喹、磺胺类等药物时可引起溶血导致严重贫血
  • 病理状态
    • 慢性或严重肝脏疾病时，肝脏有效血流量降低，可使普萘洛尔等药物首过消除减少，血药浓度升高
    • 低蛋白血症或肝脏疾病患者，由于血浆清蛋白水平降低，在使用华法林等药物时，游离药物浓度增加，可致严重出血倾向
    • 治疗量强心苷对正常心输出量无明显影响，但能使心力衰竭患者心输出量明显增加
  • 心理因素
    • 使用安慰剂对照是药物临床试验的基本原则之一
    • 安慰剂效应
    • 乐观态度可增强疾病的防御能力和药物疗效；悲观失望可降低药物疗效
  • 长期用药引起的机体反应性变化
    • 耐受性
      • 长期服用镇静催眠类药物地西泮后，药物催眠效果逐渐减弱，需要加大剂量才能使患者入睡
      • 麻黄碱可产生急性耐受性
      • 交叉耐受性
      • 耐受性的产生机制包括受体脱敏，肝药酶诱导，作用底物耗竭等
    • 耐药性
      • 产生机制：病原体产生灭活酶、改变薄膜通透性、改变靶位结构和代谢过程，增加药物外排等
      • 合理应用化疗药物是减少病原体或肿瘤细胞产生耐药性的主要措施之一
    • 依赖性
      • 生理依赖性（躯体依赖性或成瘾性）
        • 一旦停药则产生不适症状，轻者出现兴奋、烦躁、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐，重者可致踌躇、虚脱和意识障碍
          • 停药综合征
      • 精神依赖性（心理依赖型）
        • 停药表现为主观不适，不会产生严重的戒断症状和体征。