药物化学第三章笔记

药物化学第三章笔记，知识内容有药物代谢反应概述、药物代谢的酶、氧化反应与还原反应、药物代谢在药物研究中的作用。

药物代谢反应 Drug Metabolism

• PhaseⅠ
  • 氧化反应
    • 不饱和体系
      • 芳环
        • 主要酶系：CYP450
        • 反应历程：先生成活泼的环氧化中间体
          • 环氧化中间体有进攻生物大分子的能力——生物毒性
        • 反应特点：1.氧化位置应考虑立体空阻效应 2.芳环上原有的供电子取代基有利于酚羟基进攻邻对位，吸电子有利于间位. 3.相邻两个芳环一般只有一个可以反应
      • 不饱和键
        • 主要酶系：CYP450,环氧化物酶
        • 反应历程：先生成活泼的环氧化中间体，形成邻双羟或使生物大分子烷基化
        • 典例：黄曲霉素——DNA反应——生物毒性 （炔雌醇——酶不可逆失活）
    • 饱和碳
      • 主要酶系：CYP450
      • 反应历程：生成C自由基中间体，再成羟或烯 羟基活泼位点——ω/ω-1/分支节点/环烷的C-3&C-4/吸电子集团α-C/sp2结构
    • 含氮化合物
      • 主要酶系：CYP450
      • 反应历程：先生成C自由基中间体
      • 脱烷基反应特点：1.生成的醛会进一步氧化成羧酸 2.小分子基团更容易脱去，一次反应远快于二次反应（稳定性趋向） 3.一般而言，叔胺代谢产的仲胺依然有活性——寻求先导化合物
      • 氮原子配位氧化反应特点：1. 叔胺和含氮芳杂环利于反应（稳定性趋向） 2. 伯（最终成硝基或亚硝基/仲/芳胺易成羟胺——不稳 定，容易结合生物大分子——生物毒性（芳胺尤甚）
    • 含氧化合物（醚类为主）
      • 主要酶系：微粒体混合功能酶
      • 反应历程：先生成活泼的C自由基中间体，再生成醇/醛/酮/酸
    • 含硫化合物
      • S-脱烷基
        • CYP450——脱烷基成巯/羰
      • 氧化脱硫
        • 单加氧酶——C=S/P=S——C=O/P=O+g
      • S-氧化反应
        • CYP450/黄素但加氧酶——亚砜——砜
  • 还原反应
    • 羰基化合物
      • 对于“手性”酮，由立体专一性酶还原成一定立体构象的手性羟基C
    • 硝基
      • CYP450和消化道细菌硝基还原酶——亚硝/羟胺——氨基
    • 偶氮
      • CYP450/CYP-450-NADPH——Ar-N=N-Ar→Ar-N(+)-N(-)-Ar→Ar-NH2
  • 脱卤素反应
    • 主要酶系：CYP450
    • 反应历程：先生成偕卤醇再消除——醛/酮/酰卤<碳酰卤
  • 水解反应
    • 酰胺键仅被酰胺酶特异性水解（酰胺酶较少——种和量）
• PhaseⅡ
  • 葡萄糖醛酸
    • 活性形式：UDPGA
    • 反应性质：以β-糖苷键结合的亲核取代
    • 反应特点：GA——低亲和，高反应容量 硫酸——高亲和，高反应容量
      • 儿童（3-9）仅依赖于硫酸的代谢途径
      • 在对Ph-OH的苷化/反应时，和硫酸酯化反应存在竞争关系
  • 硫酸酯
    • 活化形式：PAPS（消耗1mol-OH）
    • 反应特点：1.羟基、氨基、羟氨基参与反应；酚羟基能力最强 2. 磺基转移酶的优良底物——羟基胺和羟基酰胺；中途N-O键不稳定易成N 正离子，高亲电，对肝肾损伤严重
      • 沙丁胺醇（酚羟基）——支气管插管
  • AA
    • 反应历程
    • 反应特点：1. 由药物活化 2. 具有立体选择性 3.甘氨酸最常见
      • 布洛芬 S有活性，R无活性——临床使用外消旋体 R型经CoASH活化后转变——药效升高
  • GSH（GSSG）
    • 本身是良好的氧化还原剂（维持体内化学环境的稳态维持物）；有利于消除亲电性物质，可解毒酰卤类药物
  • CoA
    • 反应特点:脂肪族伯/仲氨基碱性较强，不宜反应；Ary-NH2碱性中等，极易进行。
  • Me
    • 主要反应底物为肾上腺素类和褪黑色素类物质
    • 用于调节生物大分子活性——有独特作用
    • 并非所有的甲基化产物的脂溶性都升高——叔胺——季铵正离子
    • 对于酚羟基（儿茶酚——邻苯二酚，肾上腺素类物质）仅特异性取代3位-OH
• 概述
  • 药物代谢的概念
    • 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，通过人体的正常系统排出体外
  • 药物代谢的本质
    • 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异生物质（Xenobiotics)。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
  • 药物代谢的基本过程
    • PhaseⅠ——官能团化反应
      • 增加药物分子极性
      • 主要为氧化还原反应
    • PhaseⅡ——结合反应
      • 负载体内极性物质
      • 主要由转移酶介导，进行官能团转位
• 药物代谢的酶
  • 细胞色素CYP-450酶系
    • 要考虑不同药物对同种酶的竞争
    • 主要存在部位：肝脏及肝外组织内质网中
    • 化学本质：一组血红素偶联单加氧酶；需要NADPH和分子氧参与
    • 作用机理：“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时另一个氧原子还原成水
    • 代表酶种：CYP3A4——代谢红霉素和三唑仑
    • 主要催化反应
  • 还原酶
    • 代表酶系：CYP450、醛-酮还原酶（需要NADPH/NAD辅助）、醌还原酶、GSH氧化还原酶
  • 过氧化酶
    • 化学本质：血红蛋白
    • 反应特点：所加氧原子来自酶体本身
  • 单加氧酶
    • 代表酶系：CYP450、FMO（主N\S杂环；砜或亚砜）、多巴胺β-羟基化酶
  • 水解酶
    • 主要水解羧酸酯类，酰胺键比酯键稳定，大多数酰胺类药物以原尿形式排出
• 药物代谢在药物研究中的作用
• 区域及化学结构选择性
• 乙酰氨基酚在体内的代谢 中间体对肝损伤严重
• N-UDPGA反应产生的吡啶N和叔胺因生成季铵离子，水溶性极度增加
• 酰卤（氯）有进攻生物大分子的能力——生物毒性
• 利用酶进行手性合成
• 酰胺（伯/仲）类的加氧和水解同时发生
• 利用酶的选择性进行立体拆分