固有免疫细胞

研究生一年级课程《免疫学》免疫系统专题的课程笔记来啦！这份思维导图根据我校老师PPT做成，主要包括适应性免疫细胞（淋巴细胞）相关的内容，由分化、T淋巴细胞分化成熟和胸腺选择、B淋巴细胞发育、淋巴细胞亚群四部分组成。

免疫系统

• 适应性免疫细胞（淋巴细胞）
  • 分化
    • 淋巴细胞前抗原受体的出现（最早完成重排的基因）
      • B细胞
        • 免疫球蛋白重链基因（IgH）
      • αβT细胞
        • TCRβ链基因
    • 阳性选择和阴性选择
      • 无亲和力或不表达TCR的细胞全部死亡，低到中等亲和力细胞存活（阳性选择），亲和力过强的细胞也发生凋亡（阴性选择）
    • 亚群分化
      • MHCI类限制CD8T细胞，MHCII类限制CD4T细胞
    • 受体编辑
      • 未成熟B细胞及其表面IgM分子识别自身抗原后可借助与抗原的多价交联使重组基因RAG编码的重组酶继续启动轻链基因重排，让结构不同的轻链重新表达并与原有重链形成新的抗原受体
  • 抗原受体多样性的产生
    • 人体BCR,TCR胚系基因的组成
      • TCRα链和BCR轻链由V,J,C区基因组成
      • TCRβ链和BCR重链由C,J,C,D区基因组成
      • 均有L序列，称为信号肽，中度疏水，有利于肽段的转录和跨膜转运
    • 胚系基因的特点和基因转录
      • 多个基因片段，分隔，无功能
    • V-D-J基因片段重组构成激活基因
      • 连接顺序
        • VH:D-J,V-D-J
        • VL:V-J
      • 概念
        • 重组激活基因RAG,产物为重组酶
        • 重组酶之所以能够把分属于不同区段的基因片段连接起来，是因为V,D,J基因片段外显子两侧存在一种特定的结构，称为重组信号序列RSS
      • 重组激活基因与受体基因片段连接的23-12法则
        • RSS对于V、D、J片段的准确连接十分关键，带有12bp间隔序列的RSS只能和带有23bp间隔序列的RSS相连，即“12-23”法则，它保证了重排的准确性
    • BCR/Ab多样性产生的机制
      • 组合多样性
        • 重排多样性（V,D,J）
        • VH、VL链配对多样性
      • 连接多样性
        • 不精确连接（核苷酸丢失）
          • 导致密码子变异
        • P/N核苷酸的插入
          • 受体基因片段通过重组酶形成连接并发生发卡结构时，在酶的作用下发卡单链不同部位可被切开形成单链回文结构。在存留的单链上会出现新增添的核苷酸，这些核苷酸来自于原先互补的DNA（称P核苷酸）。在末端脱氧核苷酸转移酶作用下会接上其他核苷酸（属于非模板编码序列而被称为N核苷酸）
      • 体细胞高频突变
        • BCR V区基因胞苷被取代出现突变。在抗原作用下，V区基因CDR1~CDR3中发生的有利突变（与抗原结合亲和力增高者）会被选择出来参与抗体亲和力成熟，为抗原选择提供了基础。
        • 亲和力成熟( Affinity maturation): 在抗体应答过程中, 特别是再次免疫后Ab的亲和力升高的现象, 主要是由 Ag在生发中心对高频突变的B细胞选择的结果
      • Ig表达特点
        • 同种型排斥 意义：一个B细胞克隆只能产生一种类型的BCR基因，表达一种特异性BCR
        • 等位排斥 意义同上
        • 类型转换 意义：便于抗体在不同部位发挥作用
    • TCR多样性产生的机制
      • 重排多样性
      • Vα、Vβ配对多样性
      • 等位排斥
        • 意义：一个T细胞克隆只能产生一种类型的TCR基因，表达一种特异性TCR
      • TCR多样性与CDR
        • CDR1，CDR2识别MHC分子抗原结合槽中由α螺旋组成的侧壁
          • 子主题
        • CDR3直接与抗原肽发生相互作用
      • 不精确连接
      • N区核苷酸插入
    • 淋巴细胞的克隆选择和受体库偏移
      • 受体库偏移
        • 当抗原持续存在时，相应抗原涵盖的淋巴细胞数可不断增加，造成其中能够识别该抗原的淋巴细胞比例，较之在原先淋巴细胞群中的比例明显上升。
  • T淋巴细胞分化成熟和胸腺选择
    • 分化成熟
      • 双阴性期-双阳性期-单阳性期
    • 胸腺选择
      • 阳性选择：双阳性T细胞与其他细胞表面MHCI类或MHCII类分子及其他因子相互作用，凡能以中低亲和力与I,II类分子结合的T细胞克隆被挑选出来，分化为单阳性细胞（MHC限制性）
      • 阴性选择：自身耐受。高表达于髓质胸腺上皮细胞 (mTEC) 的自身免疫调节蛋白 (AIRE)，通过发挥转录因子作用使各种自身外周组织抗原(PTA) 在mTEC中呈现异位表达。PTA或者由mTEC表面MHC分子提呈给胸腺细胞，或由DC吞噬携带有PTA的凋亡mTEC，间接将PTA提呈给胸腺细胞，最终造成识别自身抗原PTA的胸腺细胞即SP-T细胞遭受阴性选择而被清除。
    • 表面分子
  • B淋巴细胞发育
    • 受体编辑
      • 在中枢免疫器官，一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR特异性，RAG基因重新活化，发生轻链VJ重排，合成新的轻链。
    • 阴性选择和阳性选择
      • 阴性选择：包括克隆清除和受体编辑导致中枢自身耐受
      • 阳性选择：亲和力成熟、提高应答能力。BCR特异性、亲和力决定Ab特异性、亲和力
  • 淋巴细胞亚群
    • T细胞分类
      • 按活化阶段分
        • 初始T：CD45RA、CD62L参与淋巴细胞再循环，存活短 效应T：IL-2R、CD25、CD44不参与再循环，向外周免疫组织迁移，介导免疫效应，存活短 记忆T：CD45RO 、CD44向外周免疫组织迁移，介导免疫效应，存活长，参与再次免疫应答
      • 按TCR类型分
        • γδT：5%， 大多为CD4-CD8-, 识别CD1分子提呈的脂类或糖脂Ag, 无MHC限制性，TCR缺乏多样性，分泌CK，免疫调节，抗感染 αβT：识别MHC分子提呈的蛋白质Ag，有MHC限制性，介导细胞免疫和体液免疫
      • 根据表面标志、效应功能
        • CD4+T、CD8+T Th,CTL(Tc),Tr
    • B细胞亚群
    • 调节性细胞
      • Treg
      • Breg
        • 表达BCR和B细胞激活因子（BAFF）受体，大量产生IL-10， 抑制Th1、Th17和巨噬细胞的激活并可诱导CD4+CD25-T细胞分化为Foxp3+Treg和Tr1调节细胞
    • 记忆性细胞
      • 效应性记忆T细胞（effective memory T cell，TEM）：主要分布在外周炎症组织，行使速发性效应功能；保护性记忆
      • 中枢性记忆T细胞（central memory T cell，TCM）：在外周淋巴器官的T细胞区，不直接行使效应功能，在抗原再次刺激时重新分化为效应细胞; 反应性记忆
      • TRM (组织定居性记忆细胞）：肺，肠道，皮肤，应答第一线 TFHM（记忆性滤泡树突状T细胞）