基因突变的分子生物学效应

基因突变的分子生物学效应思维导图，主要包括基因突变导致蛋白质功能异常、基因突变引起性状改变的分子生物学机制两部分内容。

第三章 基因突变的细胞分子生物学效应

• 基因突变导致蛋白质功能异常
  • 基因突变导致异常蛋白的生成
    • 基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成（量）
      • 原发
        • 异常减少：β-地中海贫血，β-珠蛋白
        • 异常增加：遗传性胎儿血红蛋白持续症
      • 继发
        • 急性间隙性卟啉症（AD）AIP：血红素含量下降反馈使ALA和胆色素原的大量积累
    • 基因突变引起功能蛋白正常结构的改变（质）
      • 原发：20%以上的血红蛋白病
      • 继发：Ehlers-Danlos综合征II型：赖氨酸羟化酶结构缺陷使胶原分子间的连接障碍
    • 基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位
      • 原发：甲基丙二酸尿症AR：甲基丙二县辅酶A羧基变位酶不能进入线粒体，使甲基丙酰CoA不能转变为琥珀酰CoA，造成甲基丙二酸（MMA）在线粒体内的堆积。
      • 继发：包涵体细胞病（I细胞病）：M6P
    • 突变影响功能性辅基或辅助因子与蛋白质结合或解离
      • 原发：同型胱氨酸尿症（AR）胱硫醚合成酶与其辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍
      • 继发：
    • 突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子间的结构组成
      • 影响蛋白质各组成单位之间相互组装的原发性突变：成骨不全I型（AD）
      • 影响组装后复合蛋白结构异常的继发性突变：Zellweger综合征（过氧化物酶体生成障碍）
  • 基因突变导致蛋白质功能异常
    • 丢失功能：脆性X综合征；血红蛋白Barts胎儿水肿综合征
    • 获得功能
      • Down综合征
      • 基因拷贝数增加：腓骨肌萎缩症IA型（AD）
      • 突变蛋白的某些活性增强：vW病I型：血小板与vWF因子的超强力结合而难以解离，限制止血功能
    • 获得新性状：镰刀型贫血症
    • 显性负效应：突变蛋白不仅自身无功能，还会影响另一个等位基因编码的蛋白发挥其生理功能。e.g. OI1（成骨不全I型）AD
    • 异时或异地基因表达：遗传性胎儿血红蛋白持续症：γ链在出生后持续表达
  • 突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
    • 奢侈基因突变：苯丙酮尿症
    • 持家基因突变
  • 突变的分子细胞病理学效应与临床表型之间的关系
    • 同一基因的不同突变产生不同的临床表型
      • e,g,MPZ编码髓鞘中的P0蛋白，突变症状
        • 较轻：腓骨肌萎缩症1B型（CMT1B）
          • NMD机制发生
        • 较重：先天髓鞘发育不良性神经病（CHN）
          • 逃脱NMD机制
    • 同一基因的不同突变改变疾病的遗传方式
      • 无义突变引发NMD机制
        • AR肌强直：Becker病
      • 未引发
        • AD肌强直：Thomsen病
    • ji因突变引发“无法预测”的临床效应
• 基因突变引起性状改变的分子生物学机制（酶）
  • 基因突变引起酶分子的异常
    • 结构基因突变引起的酶蛋白结构异常（质）
    • 调节基因突变引起的酶蛋白合成异常（量）
  • 酶分子异常引起的代谢缺陷
    • 酶与代谢反应的关系
    • 酶缺陷对代谢反应的影响
      • 酶缺陷造成代谢底物缺乏：AR色氨酸加氧酶缺乏症，使色氨酸不能吸收
      • 酶缺陷导致代谢产物堆积
        • 直接危害
          • 半乳糖血症：患者体内缺乏半乳糖-1-磷酸尿甘酰转移酶（G-1-PUT）的缺乏，导致代谢的中间产物半乳糖与半乳糖-1-磷酸在血液中的大量堆积
        • 堆积产物或底物激发代谢旁路：苯丙酮尿症
      • 酶缺陷导致代谢终产物缺乏
        • 白化病
      • 酶缺失导致反馈调节失常
        • 先天性肾上腺皮质增生症（AR：症状：假性早熟，男性化）
          • 21-羟化酶缺陷，反馈增生ACTH，雄激素大量合成
  • 非酶蛋白分子缺陷导致的分子病