星形胶质细胞的糖原代谢

生物化学讨论课演讲之星形胶质细胞的糖原代谢的思维导图，包括星形胶质细胞的基本功能和糖原存储、调节机制等内容。

星形胶质细胞的糖原代谢

• 星形胶质细胞
  • 基本功能
    • 维持神经元内外钾离子和钠离子的平衡
    • 参与突触谷氨酸-谷氨酰胺循环
      • GABA短路
    • 为神经元提供营养支持
    • 提供多种神经营养因子
    • 参与瘢痕组织形成
    • 参与血脑屏障形成
    • 终足包裹突触，提供绝缘环境
  • 糖原储存
    • 在不同脑区的分布不同
    • 在不同发育阶段含量不同
      • 胚胎时期
        • 神经元存在脑糖原
        • 新生儿大脑中葡萄糖转运蛋白（GLUT）的表达较低，主要以酮体供能
        • 新生儿大脑糖代谢中糖酵解少，主要以磷酸戊糖途径和丙酮酸羧化
          • 新生儿遗忘症
            • 给予葡萄糖能减轻大鼠的新生儿遗忘症
      • 儿童期大脑糖酵解达到峰值，五岁后缓慢减弱
      • 在成体，只有星形胶质细胞储存糖原。
      • 成体中神经元出现脑糖原与多种疾病有关
    • 含量低，只能支持神经元几分钟的活动
    • 在神经元活动旺盛时被调用，具有重要生理功能
      • 战斗-逃跑模式
    • 异常与多种疾病有关
      • 拉福拉病（Lafora）
        • 症状
          • 癫痫
          • 视觉障碍
          • 智力下降
          • 抑郁
        • 机理
          • 产生抗糖原降解的因子
            • 抑制钠钾离子转运
            • 抑制谷氨酸循环
            • 抑制GABA合成
          • 糖原在神经元,星形胶质细胞,肌肉和肝脏中过度积累
            • 产生Lafora小体
              • 诱导细胞凋亡
        • 可能的治疗手段
          • 敲除糖原合酶基因有助于预防拉福拉病
          • Lafora小体在大脑中无法降解
            • 早期干预是治疗关键
      • 阿尔兹海默症
        • GSK-3的过度激活
        • 糖原合酶活性降低
          • β-淀粉样蛋白可能激活GSK-3，从而抑制糖原合酶活性
        • 去甲肾上腺素功能障碍
        • 小鼠丙酮酸饮食实验
      • 2型糖尿病
        • 脑糖原水平降低
      • 糖原代谢的改变也许不是疾病发生的原因，而是其结果
• 生理意义
  • 对星形胶质细胞
    • 为谷氨酸转运和钾离子、钠离子泵提供能量
  • 对神经元
    • 快速供能，与压力/唤醒的长期记忆的形成有关
      • 主要作用可能就是能量供给
      • L-乳酸提高细胞内NADH水平，促进突触可塑性相关基因表达，并加强NMDA受体信号转导
        • NMDA受体
          • 慢反应
          • 电压依赖
            • 当静息状态时，离子通道被镁离子阻断
            • 当AMPA激活时，镁离子移除
          • 神经递质依赖
          • 与长时程增强（LTP）有关
            • 沉默突触
              • 只含NMDA
            • LTP诱导过程中NMDA受体的激活使更多AMPA被插入突触后膜
      • 乳酸通过G蛋白耦联受体GPR81/HCAR1发出信号，该受体可能与神经递质传递，能量代谢有关
    • 对学习和成瘾有关的突触可塑性
      • 小鼠可卡因实验
      • 代谢性谷氨酸受体（mGluR）
        • mGluR1、5与Gq蛋白偶联
          • 产生IP3与长时程增强有关
          • 敲除mGluR1的小鼠长时程增强和学习行为缺陷
          • 敲除mGluR5的小鼠表现为多种形式的学习和习惯化的缺陷
  • 低血糖对脑的影响
    • 影响认知和记忆
      • 小鼠转盘实验
    • 低血糖时神经元可能无法避免氧化损伤
    • 为什么低血糖会晕倒
      • 人在发生单次但未重复的低血糖时脑糖原水平反弹至高水平
      • 可能是由于糖原代谢障碍
• 调节机制
  • 儿茶酚胺类
    • 分解依赖
    • 类型
      • 外周自主神经系统
        • 肾上腺
        • 肾上腺素
      • 中枢弥散性调节系统
        • 脑桥蓝斑
          • 大脑皮层
          • 脊髓
          • 小脑
        • 去甲肾上腺素？
    • 限速酶：酪氨酸羟化酶
    • 星形胶质细胞表达去甲肾上腺素受体（AR）
      • αAR
        • α1
          • Gq耦连诱导cAMP
        • α2
          • Gi耦连，诱导钙离子
      • βAR
        • 普罗奈尔是抑制剂
          • 心得安
        • Gs耦连，诱导cAMP
        • 类型
          • β1
          • β2
        • 在心肌细胞的房室化
          • β1产生广泛的细胞质信号
          • β2的信号局限于T管
        • 假设星形胶质细胞的房室化
          • β1调动糖原产能和转化
          • β2促进谷氨酰胺和乳酸的释放
      • 与昼夜节律、唤醒和情绪压力有关
  • 性激素
    • 雌二醇
  • 胰岛素
    • 合成依赖
      • 激活磷蛋白磷酸酶-1
        • 促进糖原合酶和磷酸化酶a去磷酸化
          • 促进糖原合成
    • 促进神经元（Glut4）摄取葡萄糖
    • 来源
      • 外周胰岛素能透过血脑屏障
      • 成人海马神经元可产生胰岛素
  • 胰岛素样生长因子
    • IGF1/IGF2
    • 通过增加胰岛素受体
    • IGF缺失可导致部分肌肉缺失
  • 环境因素
    • 高脂饮食
      • 代谢紊乱
        • 下调血管内皮细胞Glut1表达
          • 抑制大脑摄取葡萄糖
• 乳酸是主要代谢物
  • 神经元偏好乳酸
    • 神经元己糖激酶活性高于星形胶质细胞
    • 神经元缺乏磷酸果糖激酶2
      • 酶的快速降解
      • 含量增加会导致氧化应激和细胞损伤
    • 节约葡萄糖用于对抗氧化应激
      • 单磷酸己糖途径（HMP）
      • 磷酸戊糖途径
  • 转运机制
    • 神经元：MCT2
    • 星形胶质细胞：MCT1/4
• 代谢途径
  • 糖原合成与分解
    • 合成途径
      • 磷酸化/去磷酸化
        • 胰岛素受体
          • 激活激活磷蛋白磷酸酶-1
            • 去磷酸化
      • ATP/AMP变构调节
      • 锂盐可抑制脑糖原合成
        • 抑制糖原合成酶激酶的活性
    • 分解途径
      • ATP/AMP对糖原磷酸化酶的变构调节
      • 磷酸化/去磷酸化
        • βAR-Gs/Gi-AC8-cAMP-PKA
        • α2AR-Gi-钙离子-AC8-cAMP-PKA
        • α1AR-Gq-PLC(磷脂酶C)-IP3(肌醇三磷酸)-IP3R-钙离子-PKA
        • NBC-碳酸根-sAC-cAMP-PKA
  • 与肌糖原的异同
    • 糖原磷酸化酶
      • 肌型（mGP）
      • 脑型（bGP）
    • 都以乳酸为代谢终产物
      • 肌肉：将乳酸运送到肝脏
      • 星形胶质细胞：将乳酸运输到神经元
      • 为什么肌肉与神经元对乳酸的使用方式不同
        • 头部是身体血流量最大的区域之一
        • 肌肉相对供氧不足
  • 星形胶质细胞-神经元-乳酸穿梭（ANLS）
    • 当谷氨酸能神经元兴奋后，星形胶质细胞将更多葡萄糖转化为乳酸
    • 乳酸经过单羧酸转运蛋白到神经元
      • 星形胶质细胞：MCT1,4
      • 神经元：MCT2
    • 乳酸脱氢酶催化丙酮酸和乳酸的相互转化
      • LDH5主要催化丙酮酸转化为乳酸
      • LDH1主要催化乳酸转化为丙酮酸
    • 子主题
• 记忆
  • 显性记忆
    • 由海马处理
      • 海马中表达高水平的NMDA
  • 隐性记忆