脂质代谢

《生物化学与分子生物学》第七章脂质代谢笔记，包括脂质的构成、功能及分析、脂质的消化吸收、甘油三酯代谢等内容。

07 第七章 脂质代谢

• 血浆脂蛋白代谢 P166
  • 血脂是血浆所有脂质的统称
    • 血浆脂质包括甘油三脂、磷脂、胆固醇及其酯、以及游离脂肪酸等
  • 血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式
    • 血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类
      • 电泳法按电场中的迁移率对血浆脂蛋白分类
      • 超速离心法按密度对血浆脂蛋白分类
    • 血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体
      • 血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白
      • 不同脂蛋白具有相似基本结构
  • 不同来源脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径
    • 乳糜微粒主要转运外源性甘油三酯及胆固醇
    • 极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯
    • 低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇
    • 高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇
  • 血浆脂蛋白代谢紊乱导致脂蛋白异常血症
    • 不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症
    • 血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症
• 胆固醇代谢 P164
  • 体内胆固醇来自食物和内源性合成
    • 体内胆固醇合成的主要场所是肝
    • 乙酰 CoA 和 NADPH 是胆固醇合成基本原料
    • 胆固醇合成由以 HMG-CoA 还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成
      • 由乙酰 CoA 合成甲羟戊酸
      • 甲羟戊酸经 15 碳化合物转变成 30 碳鲨烯
      • 鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇
    • 胆固醇合成通过 HMG-CoA 还原酶调节
      • HMG-CoA 还原酶活性具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性
      • HMG-CoA 还原酶活性受别构调节、化学修饰调节和酶含量调节
      • 细胞胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素之一
      • 餐食状态影响胆固醇合成
      • 胆固醇合成受激素调节
  • 转化为胆汁酸是胆固醇的主要去路
    • 胆固醇的母核一环戊烷多氢菲在体内不能被降解，所以胆固醇不能像糖、脂肪那样在体内被彻底分解；但其侧链可被氧化、还原或降解转变为其他具有环戊烷多氢菲母核的产物，或参与代谢调节，或排出体外
• 磷脂代谢 P159
  • 磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物
    • 甘油磷脂合成的原料来自糖、脂质和氨基酸代谢
    • 甘油磷脂合成有两条途径
      • 磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯途径合成
      • 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂通过 CDP-甘油二酯途径合成
  • 甘油磷脂由磷脂酶催化降解
    • 生物体内存在多种降解甘油磷脂的磷脂酶，包括磷脂酶A1、A2、B1、B2、C及,D，它们分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键，降解甘油磷脂
  • 鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物
    • 鞘磷脂是人体含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸胆碱构成
    • 人体各组织细胞内质网均存在合成鞘氨醇酶系，以脑组织活性最高
    • 合成鞘氨醇的基本原料是软脂酰CoA、丝氨酸和胆碱，还需磷酸吡哆醛 NADPH 及 FAD 等辅酶参加
  • 神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解
    • 先天性缺乏此酶，则鞘磷脂不能降解，在细胞内积存，引起肝、脾肿大及痴呆等鞘磷脂沉积病状
• 脂质的构成、功能及分析 P142
  • 脂质是种类繁多、结构复杂的一类大分子物质
    • 甘油三酯是甘油的脂肪酸酯
    • 脂肪酸是脂肪烃的羧酸
    • 磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类
    • 胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构
  • 脂质具有多种复杂的生物学功能
    • 甘油三酯是机体重要的能源物质
    • 脂肪酸具有多种重要生理功能
      • 提供必需脂肪酸
        • 人体自身不能合成、必须由食物提供的脂肪酸称为必需脂肪酸
      • 合成不饱和脂肪酸衍生物
        • 前列腺素、血栓嗯烷、白三烯是二十碳多不饱和脂肪酸衍生物
    • 磷脂是重要的结构成分和信号分子
      • 磷脂是构成生物膜的重要成分
      • 磷脂酰肌醇是第二信使的前体
    • 胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体
      • 胆固醇是细胞膜的基本结构成分
      • 胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物
  • 脂质组分的复杂性决定了脂质分析技术的复杂性
    • 用有机溶剂提取脂质
    • 用层析分离脂质
      • 层析也称色谱，是脂质分离最常用和最基本方法，有柱层析和薄层层析
    • 根据分析目的和脂质性质选择分析方法
    • 复杂的脂质分析还需特殊的处理
      • 脂质的组成及结构复杂，对其分析常常需要特殊处理
• 脂质的消化吸收 P148
  • 胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质
    • 脂质不溶于水，不能与消化酶充分接触。
    • 胆汁酸盐有较强乳化作用，能降低脂-水相间的界面张力，将脂质乳化成细小微团，使脂质消化酶吸附在乳化微团的脂-水界面，极大地增加消化酶与脂质接触面积促进脂质消化
  • 吸收的脂质经再合成进入血循环
    • 脂质及其消化产物主要在十二指肠下段及空肠上段吸收
  • 脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用
    • 小肠的脂质消化吸收能力具有很大可塑性
    • 脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄人增多时脂质的消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力
    • 小肠脂质消化吸收能力调节的分子机制可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标
• 甘油三酯代谢 P149
  • 不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯
    • 肝、脂肪组织及小肠是甘油三酯合成的主要场所
    • 甘油和脂肪酸是合成甘油三酯的基本原料
    • 甘油三酯合成有甘油一酯和甘油二酯两条途径
      • 脂肪酸活化成脂酰 CoA
      • 小肠黏膜细胞以甘油一酯途径合成甘油三酯
      • 肝和脂肪组织细胞以甘油二酯途径合成甘油三酯
  • 内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长
    • 软脂酸由乙酰 CoA 在脂肪酸合酶催化下合成
      • 软脂酸在胞质中合成
      • 乙酰 CoA 是软脂酸合成的基本原料
      • 一分子软脂酸由 1 分子乙酰 CoA 与 7 分子丙二酸单酰 CoA 缩合而成
        • 乙酰 CoA 转化成丙二酸单酰 CoA ：是软脂酸合成的第一步反应，催化此反应的乙酰 CoA 羧化酶是脂肪酸合成的关键酶(或限速酶)，以Mn2+为激活剂，含生物素辅基，起转移羧基作用。乙酰 CoA 羧化酶活性受别构调节及化学修饰调节
        • 软脂酸经 7 次缩合、还原、脱水、再还原基本反应循环合成：各种脂肪酸生物合成过程基本相似，均以丙一酸单酰 CoA 为基本原料。从乙酰 CoA 开始，经反复加成反应完成，每次(缩合-还原-脱水-再还原)循环延长2个碳原子。16 碳软脂酸合成需经7次循环反应
          • 细菌软脂酸合成步骤包括
            • ①乙酰 CoA 在乙酰转移酶作用下被转移至 ACP 的巯基(一SH)，再从 ACP 转移至 β-酮脂酰合酶的半胱氨酸巯基上
            • ②丙二酸单酰 CoA 在丙二酸单酰转移酶作用下，先脱去 HSCoA，再与 ACP 的-SH缩合、连接
            • ③缩合——β-酮脂酰合酶上连接的乙酰基与 ACP 上的丙二酸单酰基缩合、生成 β-酮丁酰 ACP，释放 CO₂
            • ④加氢——由 NADPH 供氢,β-酮丁酰 ACP 在 β-酮脂酰还原酶作用下加氢、还原成 D-(-)-β-羟丁酰 ACP
            • ⑤脱水——D-(-)-β-羟丁 酰 ACP 在脱水酶作用下，脱水生成反式O2烯丁酰ACP
            • ⑥再加氢——NADPH 供氢，反式△²烯丁酰 ACP 在烯酰还原酶作用下，再加氢生成丁酰 ACP
    • 软脂酸延长在内质网和线粒体内进行
      • 内质网脂肪酸延长途径以丙二酸单酰 CoA 为二碳单位供体
      • 线粒体脂肪酸延长途径以乙酰 CoA 为二碳单位供体
    • 不饱和脂肪酸的合成需多种去饱和酶催化
    • 脂肪酸合成受代谢物和激素调节
      • 代谢物通过改变原料供应量和乙酰 CoA 羧化酶活性调节脂肪酸合成
      • 胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素
        • 胰岛素可通过刺激一种蛋白磷酸酶活性，使乙酰 CoA 羧化酶脱磷酸而激活，促进脂肪酸合成。此外，胰岛素可促进脂肪酸合成磷脂酸，增加脂肪合成
        • 胰岛素还能增加脂肪组织脂蛋白脂酶活性，增加脂肪组织对血液甘油三酯脂肪酸摄取，促使脂肪组织合成脂肪贮存。该过程若长期持续，与脂肪动员之间失去平衡，会导致肥胖
      • 脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点
  • 甘油三酯氧化分解产生大量 ATP 供机体需要
    • 甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始
    • 甘油转变为 3-磷酸甘油后被利用
    • β-氧化是脂肪酸分解的核心过程
      • 脂肪酸活化为脂酰 CoA
      • 脂酰 CoA 进入线粒体
      • 脂酰CoA分解产生乙酰CoA、FADH₂ 和 NADH
        • 脱氢生成烯脂酰 CoA
        • 加水生成羟脂酰 CoA
        • 再脱氢生成 β-酮脂酰CoA
        • 硫解产生乙酰 CoA
      • 脂肪酸氧化是机体 ATP 的重要来源
    • 不同的脂肪酸还有不同的氧化方式
      • 不饱和脂肪酸 β-氧化需转变构型
      • 超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸
      • 丙酰 CoA 转变为琥珀酰 CoA 进行氧化
      • 脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行
    • 脂肪酸在肝分解可产生酮体
      • 酮体在肝生成
        • (1) 2分子乙酰 CoA 缩合成乙酰乙酰 CoA：由乙酰乙酰 CoA 硫解酶催化，释放1分子 CoASH
        • (2) 乙酰乙酰 CoA 与乙酰 CoA 缩合成 HMG-CoA：由羟甲基戊二酸单酰 CoA 合酶催化，生成羟甲基戊二酸单酰CoA，释放出 1 分子 CoA
        • (3) HMG-CoA 裂解产生乙酰乙酸：在 HMG-CoA 裂解酶作用下完成，生成乙酰乙酸和乙酰 CoA
        • (4)乙酰乙酸还原成 β-羟丁酸：由 NADH 供氢，在 β-羟丁酸脱氢酶催化下完成。少量乙酰乙酸转变成丙酮
      • 酮体在肝外组织氧化利用
        • 乙酰乙酸利用需先活化：乙酰乙酸活化有两条途径
        • 乙酰乙酰 CoA 硫解生成乙酰 CoA
      • 酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式
      • 酮体生成受多种因素调节
        • 餐食状态影响酮体生成
        • 糖代谢影响酮体生成
        • 丙二酸单酰 CoA 抑制酮体生成