细胞信号转导的分子机制

《生物化学与分子生物学》第十九章 细胞信号转导的分子机制笔记，包括细胞信号转导概述、细胞内信号转导分子、细胞受体介导的细胞内信号转导等内容。

19 第十九章 细胞信号转导的分子机制

• 细胞受体介导的细胞内信号转导 P389
  • 细胞内受体通过分子迁移传送信号
    • 位于细胞内的受体多为转录因子。当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达
    • 在没有激素存在时，受休往往与具有抑制作用的蛋白质分子(如热激蛋白)形成复合物，阻止受体与DNA的结合。没有结合信号分子的胞内受体主要位于胞质中，有一些是在细胞核内
  • 离子通道受体将化学信号转变为电信号
    • 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体
    • 离子通道是由蛋白质寡聚体形成的孔道，其中部分单体具有配体结合部位。通道的开放或关闭直接受化学配体的控制，称为配体门控受体型离子通道，其配体主要为神经递质
  • G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导
    • G 蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式
      • 以下几个步骤或阶段
        • ①细胞外信号分子结合受体,通过别构效应将其激活
        • ②受体激活G蛋白，G蛋白在有活性和无活性状态之间连续转换，称为G蛋白循环
        • ③活化的G蛋白激活下游效应分子。不同的 α 亚基激活不同的效应分子，如 AC、PLC 等效应分子都是由不同的G蛋白所激活。有的 α 亚基可以激活 AC，称为αs有的 α 亚基可以抑制 AC，称为ai
        • ④G蛋白的效应分子向下游传递信号的主要方式是催化产生小分子信使，如AC催化产生 cAMP，PLC 催化产生 DAG 和 IP3。有些效应分子可以通过对离子通道的调节改变Ca2+在细胞内的分布，其效应与IP3的效应相似
        • ⑤小分子信使作用于相应的靶分子(主要是蛋白激酶)，使之构象改变而激活
        • ⑥蛋白激酶通过磷酸化作用激活一些与代谢相关的酶、与基因表达相关的转录因子以及一些与细胞运动相关的蛋白，从而产生各种细胞应答反应
    • 不同 G 蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号
      • cAMP-PKA 通路
        • 调节代谢：PKA可通过调节关键酶的活性，对不同的代谢途径发挥调节作用，如激活糖原磷酸化酶 b 激酶、激素敏感脂肪酶、胆固醇酯酶，促进糖原、脂肪、胆固醇的分解代谢；抑制乙酰 CoA 羧化酶、糖原合酶,抑制脂肪合成和糖原合成
        • 调节基因表达：PKA可修饰激活转录调控因子，调控基因表达
        • 调节细胞极性：PKA 亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位
      • IP3/DAG-PKC 通路
      • Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路
  • 酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号
    • 蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式
      • 要包括以下几个阶段:
        • ①胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。这一步反应是“蛋白激酶偶联受体”名称的由来。“偶联”有两种形式。有的受体自身具有蛋白激酶活性，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有些受体自身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质蛋白质相互作用激活某种蛋白激酶
        • ②通过蛋白质蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子,从而传递信号,最终仍是激活-一些特定的蛋白激酶
        • ③蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等,影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等
    • 几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路
      • MAPK 通路
        • Ras/MAPK 通路转导生长因子，如表皮生长因子(EGF)信号，其基本过程是
          • ①受体与配体结合后形成二聚体,激活受体的蛋白激酶活性
          • ②受体自身酪氨酸残基磷酸化，形成 SH2 结合位点，从而能够结合含有 SH2 结构域的接头蛋白Grb2
          • ③Grb2 的两个 SH3 结构域与 SOS 分子中的富含脯氨酸序列结合,将SOS活化
          • ④活化的 SOS 结合 Ras 蛋白，促进 Ras 释放GDP、结合CTP
          • ⑤活化的Ras蛋白(Ras-GTP)可激活 MAPKKK，活化的 MAPKKK 可磷酸化 MAPKK 而将其激活，活化的 MAPKK 将 MAPK 磷酸化而激活
          • ⑥活化的 MAPK 可以转位至细胞核内,通过磷酸化作用激活多种效应蛋白，从而使细胞对外来信号产生生物学应答
      • JAK-STAT 通路
        • r 干扰素(IFN-y)是通过 JAK1/JAK2-STAT1 通路传递信号
          • ①IFN-y 结合受体并诱导受体聚合和激活
          • ②受体将 JAK1/JAK2激活，JAK1 和 JAK2 为相邻蛋白，从而相互磷酸化，并将受体磷酸化
          • ③JAK 将 STATI 磷酸化，使其产生 SH2 结合位点，磷酸化的 STAT 分子彼此间通过 SH2 结合位点和 SH2 结构域结合而二聚化，并从受体复合物中解离
          • ④磷酸化的STAT同源二聚体转移到核内，调控基因的转录
      • Smad 通路
      • PI-3K通路
        • 磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3K)是一种重要的信号转导分子
      • NF-kB 通路
        • 肿瘤坏死因子受体、白介素 1 受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是 NF-KB 通路
• 细胞信号转导异常与疾病 P399
  • 信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性
    • 细胞信号转导异常主要表现在两个方面，一是信号不能正常传递，二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常
  • 信号转导异常可发生在两个层次
    • 受体异常激活和失能
      • 受体异常激活
      • 受体异常失能
        • 基因突变可导致遗传性胰岛素受体异常,包括:
          • ①受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解加速导致受体数量减少
          • ②受体与配体的亲和力降低,如精氨酸 735 突变为丝氨酸可导致受体与胰岛素亲和力下降
          • ③受体 PTK 活性降低，如甘氨酸 1008 突变为缬氨酸可致胞内区PTK结构域异常，从而使之磷酸化酪氨酸残基的能力减弱。在这些情况下,受体均不能正常传递胰岛素的信号
    • 信号转导分子的异常激活和失活
      • 细胞内信号转导分子异常激活
      • 细胞内信号转导分子异常失活
  • 信号转导异常可导致疾病的发生
    • 信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型
      • 细胞获得异常的增殖能力
      • 细胞的分泌功能异常
      • 细胞膜通透性改变
    • 信号转导异常导致细胞正常功能缺失
      • 失去正常的分泌功能
      • 失去正常的反应性
      • 失去正常的生理调节能力
  • 细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位
    • 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较小的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导通路在体内是否广泛存在,如果该通路广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小
• 信号转导的基本规律和复杂性 P398
  • 各种信号转导机制具有共同的基本规律
    • 信号的传递和终止涉及许多双向反应
      • 信号的传递和终止实际上就是信号转导分子的数量、分布、活性转换的双向反应
    • 细胞信号在转导过程中被逐级放大
      • 细胞在对外源信号进行转换和传递时，大都具有信号逐级放大的效应。G 蛋白偶联受体介导的信号转导过程和蛋白激酶偶联受体介导的 MAPK 通路都是典型的级联反应过程
    • 细胞信号转导通路既有通用性又有专一性
      • 细胞内许多信号转导分子和信号转导通路常常被不同的受体共用，而不是每一个受体都有专用的分子和通路。换之，细胞的信号转导系统对不同的受体具有通用性
  • 细胞信号转导复杂且具有多样性
    • 一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞
    • 受体与信号转导通路有多样性组合
    • 种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导
    • 一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路
      • Ras/MAPK 通路可调节 Smad 通路
      • 蛋白激酶 C 可调节蛋白酪氨酸激酶系统
    • 不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应
    • 细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导
      • 一些特殊的细胞内事件也可以在细胞内启动信号转导通路
• 细胞信号转导概述 P381
  • 细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式
    • 可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递
      • 多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质(如蛋白质或小分子有机化合物)而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体,调节靶细胞的功能,从而实现细胞之间的信息交流
      • 可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类；而根据其在体内的作用距离，则可分为内分泌信号、旁分泌信号和神经递质三大类
    • 膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号
      • 每个细胞的，质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号
  • 细胞经由特异性受体接收细胞外信号
    • 受体有细胞内受体和膜受体两种类型
    • 受体结合配体并转换信号
      • 细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号
      • 膜受体识别细胞外信号分子并转换信号
    • 受体与配体的相互作用具有共同的特点
      • 高度专一性
        • 受体选择性地与特定配体结合,这种选择性是由分子的空间构象所决定的。受体与配体的特异性识别和结合保证了调控的准确性
      • 高度亲和力
        • 体内化学信号的浓度非常低，受体与信号分子的高亲和力保证了很低浓度的信号分子也可充分起到调控作用
      • 可饱和性
        • 细胞内受体和细胞表面受体的数目都是有限的。增加配体浓度，可使受体与配体的结合达到饱和。当受体全部被配体占据时，再提高配体浓度不会增强效应
      • 可逆性
        • 受体与配体以非 共价键结合，当生物效应发生后，配体即与受体解离。受体可恢复到原来的状态再次接收配体信息
      • 特定的作用模式
        • 受体的分布和含量具有组织和细胞特异性，并呈现特定的作用模式，受体与配体结合后可引起某种特定的生理效应
  • 细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控
    • 细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径
    • 由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递
• 细胞内信号转导分子 P384
  • 受体及信号转导分子传递信号的基本方式
    • ①改变下游信号转导分子的构象
    • ②改变下游信号转导分子的细胞内定位
    • ③信号转导分子复合物的形成或解聚
    • ④改变小分子信使的细胞内浓度或分布等
  • 第二信使结合并激活下游信号转导分子
    • 小分子信使传递信号具有相似的特点
      • 细胞内小分子第二信使具有以下特点
        • ①在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变
        • ②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用
        • ③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应
        • ④作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子
      • 上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化
      • 小分子信使浓度可迅速降低
      • 小分子信使激活下游信号转导分子
    • 环核苷酸是重要的细胞内第二信使
      • cAMP 和 cGMP 的，上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶
      • 磷酸二酯酶催化环核苷酸水解
      • 环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性
      • 蛋白激酶不是 cAMP 和 cGMP 的唯一靶分子
    • 脂类也可衍生出胞内第二信使
      • 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使
      • 脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子
    • 钙离子可以激活信号转导相关的酶类
      • 钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
      • 钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白
      • 钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子
    • NO 等小分子也具有信使功能
      • 细胞内一氧化氮(NO)合酶可催化精氨酸分解产生瓜氨酸和 NO。NO可通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶等而传递信号。除了 NO 以外，CO 和 H2S 的第二信使作用近年来也得到证实
  • 许多酶可通过其催化的反应而传递信号
    • 蛋白激酶和蛋白磷酸酶可调控信号传递
      • 蛋白丝/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶
      • 蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应
    • 许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激酶的作用
      • MAPK 调控细胞的多种重要的生理功能
      • MAPK 级联激活是多种信号通路的中心环节
    • 蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
      • 部分膜受体具有 PTK 功能
        • 这些受体被称为受体型 PTK
      • 细胞内有多种非受体型的 PTK
        • 这些 PTK 本身并不是受体
  • 信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号
    • G 蛋白的 GTP/GDP 结合状态决定信号的传递
      • 三聚体 G 蛋白介导 G 蛋白偶联受体传递的信号
      • 低分子量 G 蛋白是信号转导通路中的转导分子
    • 衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络
      • 蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用
        • 蛋白质相互作用结构域大部分由50~ 100个氨基酸残基构成其特点是
          • ①一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时结合两种以上的其他信号分子
          • ②同一类蛋白质相互作用结构域可存在于不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子
          • ③这些结构域没有催化活性
      • 衔接蛋白连接信号转导分子
      • 支架蛋白保证特异和高效的信号转导