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毒理学
研究领域及任务、研究领域分类、化学品管理中的作用；毒物毒性毒作用；剂量反应（效应）关系相关概念；毒性参数与安全限值相关概念等。
编辑于2021-10-24 22:47:59- 毒理学
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毒理学
专题一导学和基础
绪论
概述
毒理学
外源化学物对生物体损害作用
安全性评价和健康风险评估
描述机制和管理
表观遗传
新
不涉及🧬序列变化
🧬甲基化
组蛋白修饰
非编码RNA
染色质重塑
3R
优化refinement
减少reduction
导向 毒理学替代法
替代replacement
研究领域及任务
描述
毒性鉴定和表型锚定
机制
探讨生物学机制
管理
基础之上对外源化学物
安全性评价
健康风险评估和干预管理
研究领域分类
功能
描机管
应用领域
环生临职食法放
研究对象
纳颗金农受
研究手段
分析分子计算基因组
毒作用靶器官
心血管肝肾
化学品管理中的作用
法律法规的制定；化学品分类分级标签管理
技术支持和技术咨询
提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品（高毒，三致,难降解）
对优先 卫生环境标准
动物体内体外试验，人体研究和流病调查
阐明其对健康的影响，确定剂量反应关系，在制定安全限值中起重要作用
新化学物质和新法规进行安全性评价，参与技术评审
对重要的环境污染物和化学品进行风险评估
参与化学事故的应急救援
基本概念
毒物毒性毒作用
外源化学物（xenobiotics）
人类环境中
可能接触并进入机体
生物学效应
内源化学物
机体内
代谢过程中形成的产物或中间产物
毒物（Toxic substance,poison,toxicant）
一定条件下
较低
机体损害
毒性（toxicity）
特定条件
有害作用
内在固有的能力
选择性毒性
毒性差异
物种之间
同种属群体中个体之间（高危人群）
同一个体不同器官或系统间（靶器官）
靶器官
直接或主要损害的器官
蓄积毒性
连续反复
吸收速度（或总量）超过代谢转化排出的速度（或总量）
这种现象称为化学毒物的蓄积作用（accumulation）
是外源化学物发生亚慢性，慢性毒作用 基础
又称为蓄积毒性
物质蓄积
机体反复多次接触 化学物
化学分析方法能测得
机体内某些组织或器官存在该化学物的原型或代谢产物
功能蓄积
化学物反复多次染毒实验动物
不能检出
出现慢性中毒现象
功能蓄积或损伤蓄积
损害效应累积的结果
储存库（depot）
蓄积部位
血浆蛋白，脂肪组织，肝脏，肾脏，骨骼
毒作用（toxic effect）
毒性作用
毒效应
速发性（immediate...）
某些化学物一次暴露后
短时间
即刻毒作用（氯气和硫化氢）
迟发性（delayed ...）
一次或多次暴露
一定时间间隔（某些有机磷化合物 迟发性神级毒作用）
局部（local...）
外源化学物在机体暴露部位
直接引起的损害作用（酸碱皮肤，吸入刺激性气体呼吸道损伤）
全身(systemic)
外源化学物被机体吸收
分布至靶器官和全身（苯胺引起的全身性缺氧）
可逆（reversible）
停止外源化学物暴露
可逐渐消失（某些有机磷农药对胆酰酯酶的早期抑制）
不可逆（irreversible）
停止暴露继续存在甚至可进一步发展（游离二氧化硅引起的肺部纤维化及肿瘤）
急性（acute）
外源化学物一次性，较大剂量
对机体产生的损害作用（短时间内吸入高浓度苯蒸汽引起的急性苯中毒）
慢性（chronic）
长期反复多次暴露对机体产生的损害作用（慢性镉中毒引起的肾小管重吸收功能障碍）
一般（general）
外对机
经常性的，传统概念意义上的损害作用（多数毒物引起的各类靶器官毒效应）
特殊（special）
某些外源化学物暴露
引起机体突变，肿瘤，畸胎等特殊的损害作用（砷化物致肺癌）
有害生物学改变
中毒（poisoning）
生物体受到毒物作用引起的
功能性或器质性改变
疾病状态
毒物接触时间和病变发生快慢
急性中毒
慢性中毒
毒作用谱（spectrum of toxic effects）
毒效应谱
随剂量的增加表现出来的一系列不同的生物学效应构成
外源化学物的机体符负荷增加
意义不明的生理生化改变
亚临床改变
临床中毒
死亡
机体负荷
在体内的化学物或其代谢物的量及分布
适应
机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示
不易感性或易感性降低
抗性
一个群体
对于暴露的化学物应激反应
遗传性结构改变
与未暴露的群体相比有更多的个体不易感
必须有化学物的暴露和随后的繁殖遗传
耐受
个体
获得对某种化学物的抗性（早先暴露）
对该化学物毒作用
反应性降低
超敏反应（hypersensitivity）
机对外的一种病理性免疫反应
外化可以是完全抗原或半抗原
外作为半抗原进入机体与内源性蛋白质结合形成抗原
进一步激发免疫系统
再次暴露时可产生超敏反应
特异质反应（idiosyncratic reaction）
机对外的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱）
主要由于基因多态性，与免疫性超敏反应无关
损害作用（adverse）
影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害
或对外加环境应激反应的能力降低
或机体代偿能力下降
或导致机体对其他环境有害因素的易感性异常等
也有认为包括寿命的损失和工作能力的下降
损害作用也有称为健康影响
非损害作用（non-adverse）
外对机产生的生物学变化是可逆的
应在机体适应代偿能力范围之内
机体对其他外界不利因素的易感性也不应增高
不良反应（adverse reaction）
正常剂量的药物
用于预防，诊断，治疗疾病或调节机体生理功能
出现的有害的和用药目的无关的反应
故称药物不良反应（ADR）
最常见的是药物副作用（drug toxic effect）
药物治疗剂量下出现的与用药目的无关
与药物的药理作用有关的作用
副作用产生的基础是药物的药理作用选择性低，作用范围广
按照WHO国际药物监测合作中心的规定，该定义排除有意的和意外的过量用药及用药不当引起的反应
联合毒作用（joint toxic effect）
凡两种或两种以上的外源化学物
同时或短期内先后作用于机体产生的综合毒性作用
称为化学物的联合毒作用
作用模式（mode of action，MOA）
化学物与生物分子交互作用开始的
证据权重支持
并可能导致毒性有关重点的一组事件
毒作用路径（adverse outcome pathway.AOP）
有害结局路径，是一个概念框架
用来描述已有的，关于一个直接的分子起始事件（molecular initiating event,MIE）
如外源化学物与特定的生物大分子的相互作用
与在生物不同组织结构层次
如细胞，器官，机体，群体
所出现的与风险评估相关的“有害结局”之间的相互联系
剂量反应（效应）关系相关概念
剂量
决定外源化学物对机体损害作用的重要因素
主要指外源化学物与机体接触或被机体吸收或直接导致机体损害的量
暴露剂量
接触剂量
与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量.
又称为外剂量（external dose）
给予剂量（administered dose）
潜在剂量
机体摄入，吸入或应用于皮肤的外源化学物的量
应用剂量（applied dose）
直接与机体的吸收部分接触，可供吸收的量
吸收剂量
内剂量
已被机体吸收进入血液到达体内
如血液，尿中毒物或其活性代谢产物的浓度或量就是常用的吸收剂量指标
生物有效剂量
靶剂量
指被吸收且到达毒作用器官组织产生毒作用的剂量
效应（effect）
量反应（gradual response）
暴露一定剂量外源化学物后引起的
一个生物个体，器官，或组织的生物学改变
变化的程度用计量单位表示
反应（response）
质反应（quantal response）
在暴露某一化学物的群体中
出现某种效应的个体在总体中所占比率
一般以把百分率或比值表示
如患病率，死亡率，肿瘤发生率等
观察结果只能以“有”“无”，“异常”“正常”等计数资料来表示
剂量-反应（效应）关系
外源化学物作用于生物体的剂量
与引起的生物学改变的发生率或作用强度之间的相互关系
通常随着剂量的增加，其也增加或减少
以剂量为横坐标，以引起的生物作用反应率或作用强度为纵坐标
则可获得相应的剂量反应或剂量效应曲线
强度（potency）
相等效应时的剂量差别
效能（efficacy）
可引起的最大效应的差别
延迟效应（delayed effect）
指一些物质的效应只有在长期暴露后才出现
不是因为物质需要在生物中蓄积，而是毒效应出现之前必须有效应蓄积
生物标志（biomarker）
能反映已被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标
暴露标志
指测定的组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物
其代谢物或与内源性物质的反应产物的含量
且其可，作为吸收剂量或靶剂量
可提供关于暴露于外源化学物的信息的指标，如化学物原型，代谢物，血红蛋白加合物，🧬加合物等的测定
常用于反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量
效应标志（biomarker of effect）
机体可测出的生理，生化，行为或其他改变
且能提示与不同剂量外源化学物或其代谢物有关联的健康有害效应的信息的指标
包括反应早期生物效应（early biological effect），结构，和功能改变(altered structure/function)及疾病三类标志
易感性标志
指能反映机体先天具有或后天获得的
对暴露的外源化学物产生反应的能力的指标
毒性参数与安全限值相关概念
绝对致死剂量或浓度LD100
引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度
半数LD50
半数
经统计处理计算得到的数值，表示和比较急性毒性的大小
数值越小，表示外源性化学物的毒性越强，反之
半数耐受剂量（median tolerance limit）
环境毒理学研究中
表示一种外源性化学物对一种水生生物的蓄积毒性
一群水生生物（如鱼类）50%个体在一定时间内（通常48小时）可以耐受（不死亡）的某种外源化学物在水中的浓度（mg/L）
最小（MLD,LD01）
仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度
易受受试动物中个别动物敏感性大小的影响
最大非（LD0）
不引起动物死亡
毒性下限参数
毒性试验中
以“最轻微毒作用”为观察终点的各项毒性参数
可从急性，亚慢性，慢性毒性试验中获得
阈值/阈剂量（threshold dose）
外源化学物引起极个别的实验动物
出现最轻微损害作用的最小剂量或浓度
可从急性，亚慢性，慢性毒理学试验获得，分别称急性阈剂量，亚慢性预剂量，慢性阈剂量
不引起实验动物出现任何损害作用的最大剂量被称为最大无作用剂量
专题二
生物转运转化
首过消除，贮存库，肠肝循环
代谢解毒，代谢活化，酶的诱导，酶的阻遏，微粒体
毒作用机制
终毒物，自由基，氧化还原循环，表观遗传学
生物转运，生物转化，吸收，分布，排泄，脂水分配系数，血气分配系数，膜动转运
影响因素
分散度，联合作用，相加作用，独立作用，协同作用，加强作业，拮抗作用（功能性，化学性，受体拮抗）
专题三 毒作用
一般毒性作用
致突变
基因突变🧬
Ames试验
正向基因突变试验
Tk基因突变
果蝇伴性隐形致死试验
染色体结构畸变
微核试验
染色体畸变分析
显性致死实验
🧬原始损伤
SCGE(彗星试验)
SCE(姐妹染色单体交换试验)
UDS(程序外🧬合成试验)
修复失败
体细胞突变
良性肿瘤，恶性肿瘤
动脉硬化
细胞衰老
已分化的体细胞受损，未分化的胚胎细胞发育及分化受损
未知疾病
生殖细胞突变
存活突变
出生缺陷，基因负荷增加 先天疾病
显性致死
流产，死胎
出生缺陷
隐形致死
致癌
IARC对致癌物的分类
一类
对人类是致癌物
对人类致癌证据充分（对人类和实验动物致癌证据都充分）
二类
2A
对人类很可能是致癌物（probably）
对人类致癌证据有限，对实验动物致癌证据充分
2B
对人类可能是致癌物（possible）
对人类致癌证据有限，对实验动物致癌证据不充分
人类致癌证据不足，对实验动物致癌证据充分
三类
现有证据不能对人类致癌性分类
四类
对人类可能是非致癌物
特点：肿瘤的发生是一个长期的，多阶段，多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多基因调节的复杂性
发育毒性与致畸
专题四 实验部分
实验设计
一般毒性作用
急性毒性
亚急性毒性实验
亚慢性毒性实验
慢性毒性试验
设计内容
染毒期限
慢性毒性试验
2年或终生
急性毒性
不超过14d
亚急性毒性试验
28d
亚慢性毒性试验
1~3个月
动物数量
急性亚急性不少于10只
亚慢性不少于20只
慢性不少于40只
动物年龄
急性和亚急性
刚成年未曾交配或受孕
亚慢性
刚断乳
慢性
初断乳
动物选择
急性亚急性
1.选择急性毒性试验反应与人近似的动物
2.选择易于饲养，管理，操作方便，繁殖生育力强，数量较大能保障供应，价格较低，易于获得
3.考虑动物的物种品系，年龄，体重，数量
4.规范化选择
亚慢性慢性
1.一般两种实验动物，一种啮齿类，一种非啮齿类
2.对受试物的生物转化，生理生化，毒性反应与人类相当或近似
3.多用纯系物种
4.两种性别，雌雄各半
5.尽量使用清洁级及以上等级的大小鼠（标准化）
染毒原则
剂量设计
染毒方式
观察指标
实验目的
专题五 管理与指导应用
管理
毒理基因组与系统