第十一章思维导图

包含了细胞通信与信号转导、细胞通信、细胞的信号分子与受体、信号转导系统及其特性、G蛋白偶联受体及其介导的信号转导等。

第十一章：细胞信号转导

• 细胞通信与信号转导
  • 细胞通信
    • 一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞与其相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理生化变化，最终表现为靶细胞整体生物学效应的过程。
    • 类型
      • 细胞间通信 （多细胞生物普遍采用的通信方式 ）
        • 内分泌（endocrine）：由内分泌细胞分泌信号分子（如激素）到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞
        • 旁分泌（paracrine）：细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞，在多细胞生物中调节发育的许多生长因子往往是通过短距离而起作用的。
          • 旁分泌方式对创伤或感染组织刺激细胞增殖以恢复功能也具有重要意义
        • 自分泌（autocrine）：是指细胞对自身分泌的信号分子产生反应。
        • 突触信号传递（synaptic signaling）：通过化学突触传递神经信号，从作用范围来讲，也许当属短距离局部作用
      • 细胞间接触依赖性通信
        • 细胞-细胞黏着
        • 细胞基质-黏着
      • 动物相邻细胞间形成间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝 使细胞间相互沟通，通过交换小分子来实现代谢偶联或电偶联，从而实现功能调控
  • 细胞的信号分子与受体
    • 细胞的信号分子
      • 信号分子（signal molecule）：细胞的信息载体，包括化学信号以及物理信号等
      • 根据其性质分
        • 气体性信号分子（gaseous signal molecule）:NO、CO
          • 可以自由扩散 进入细胞直接激活效应酶鸟苷酸环化酶产生第二信使（cGMP），参与体内众多的生理过程，影响细胞行为
        • 疏水性信号分子
          • 主要是甾类激素和甲状腺素，是血液中长效信号，这类亲酯性分子小、疏水性强，可以穿过细胞质膜进入细胞，与细胞内核受体结合形成激素-受体复合体调节基因表达
        • 亲水性信号分子
          • 包括神经递质、局部介质和大多数蛋白质类激素，它们不能透过把细胞质膜，只能通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应
        • 膜结合信号分子
          • 表达在细胞质膜上的信号分子，通过与靶细胞质膜上的受体分子相互作用，引起细胞应答
    • 受体（receptor）
      • 概念：一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号传递作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号。
      • 绝大多数受体都是蛋白质且为糖蛋白，少数受体是糖脂（如霍乱毒素受体和百日咳毒素受体 ），有的受体是糖 蛋白和糖脂组成的复合物（如促甲状腺素受体）
      • 分类
        • 细胞内受体 ：位于细胞质 基质或核基质中，主要是识别和结合小的脂溶性信号分子，以及细胞或病原微生物的代谢产物、结构分子或者核酸物质
        • 细胞表面受体：主要是别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子
          • 分类
            • 离子通道联受体
            • 酶联受体
            • G蛋白偶联受体
          • 诱发的细胞应答反应
            • 改变细胞内特殊的酶类和其他蛋白质的活性或功能，进而影响细胞代谢功能或细胞运动的 等
            • 通过修饰细胞内转录因子刺激或阻遏特异靶蛋白的表达
    • 第二信使于分子开关
      • 第二信使 （second messenger）
        • 概念：是指信号分子与其受体进行信号转导，随之在胞内产生的非蛋白类小分子（第二信使），可调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。
        • 包括cAMP、cGMP、Ca2+、二酰甘油（DAG）、1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）
      • 分子开关
        • 在细胞内信号级联传递中，有正负两种相辅相成的反馈机制进行精确调控方式，这类调控因子称为分子开关。
        • 分类
          • 一类是开关蛋白的活性由蛋白激酶磷酸化而开启；第二类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化；第三类开关蛋白是钙离子依赖的钙调蛋白。
  • 信号转导系统及其特性
    • 信号转导系统的基本组成
      • 细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域（modular binding domain）所特异性介导的。这些模式结合域不具酶活性，但能识别特定基序或蛋白质上特定修饰位点，它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控。这些模式结合域极大地拓展了细胞信号网络的多样性。
    • 信号蛋白复合物装配的三种策略
      • 细胞表面受体和胞内信号蛋白通过支架蛋白预先形成胞内信号复合物，当受体被激活后，再依次激活胞内信号蛋白并向下游传递
      • 细胞表面受体被激活后装配信号蛋白复合物，即表面受体被胞外信号激活后，受体胞内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化作用，从而为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点，形成信号转导复合物介导下游事件
      • 受体被胞外信号激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而募集具有PH 结构域的信号蛋白，装配形成信号复合物
    • 信号转导的主要特性
      • 特异性（specificity）：细胞受体与胞外配体通过结构互补机制以非共价键结合，形成受体－配体复合物
      • 放大效应（amplification）：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大的级联反应
      • 网络化与反馈调节机制：细胞信号系统网络化的相互作用是细胞生命活动的重要特征；反馈环路对于及时校正反应的速率和强度是最基本的调控机制
      • 整合作用（integration）：大量的信息以不同组合的方式调节细胞的行为；细胞整合不同的信息后，对细胞外信号分子的特异性组合作出程序性反应
    • 细胞内受体介导的信号转导
      • 细胞内核受体
        • 细胞内受体超家族（intracellular receptorsuperfamily）的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。一般都含有3 个功能域：C端的激素结合位点，中部的DNA或Hsp90结合位点，N端的转录激活结构域。
      • NO受体
        • NO是由NO合成酶以L-精氨酸为底物生成的一种自由基性质的脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶（G-cyclase，GC）活性的NO受体。鸟苷酸环化酶使胞内cGMP水平提高，活化蛋白激酶G（PKG），抑制肌动－肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。
• G蛋白偶联受体及其介导的信号转导
  • G蛋白偶联受体的结构与作用机制
    • G蛋白偶联受体
      • 7次跨膜结构，其相应的配体为肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物，也是哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体。配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与三聚体GTP 结合蛋白，在细胞内产生第二信使
    • G蛋白偶联受体所介导的信号转导通路的共同元件
      • 所有GPCR均具有七次跨膜的α螺旋结构 ，N端在细胞外侧,C端在细胞胞质侧
      • 均耦连一个三聚体G蛋白，其功能是作为分子开关，以促进该蛋白在活化和失活两种状态之间转换
      • 均具有与质膜结合的效应器蛋白，包括离子通道蛋白、腺苷酸环化酶和磷脂酶C等
  • G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
    • 激活离子通道的G蛋白偶联受体
      • 当受体与配体结合被激活后，通过偶联G 蛋白的分子开关作用，调控跨膜离子通道的开启与关闭，进而调节靶细胞的活性。例如：M乙酰胆碱受体在心肌细胞膜上与Gi 蛋白偶联，引发三聚体Gi蛋白解离，Gβγ亚基释放致使心肌细胞质膜上K+通道开启，引发细胞内K+外流；在视杆细胞中，光的吸收激活视蛋白，活化的视蛋白与无活性的GDP-Gt三聚体蛋白偶联，游离的Gtα与cGMP磷酸二酯酶抑制性亚基结合导致PDE活化，cGMP被降解，使得cGMP门控非选择性阳离子通道关闭
    • 激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP为第二信使的G蛋白偶联受体
      • Gα亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，调节细胞内第二信使cAMP水平，进而影响信号通路的下游事件。这个调控系统涉及5种蛋白组分：①刺激性激素的受体（Rs），②抑制性激素的受体（Ri），③刺激性G蛋白（Gs），④抑制性G蛋白（Gi），⑤腺苷酸环化酶（AC）
      • 该信号通路涉及的反应链可表示为：激素→G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP →cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA）→基因调控蛋白→基因转录
    • 激活磷脂酶C，以IP3和DAG 作为双信使的G 蛋白偶联受体
      • G 蛋白开关机制引起质膜上磷脂酶C的β异构体（PLCβ）活化，使质膜上磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）被水解生成IP3和DAG 两个第二信使
      • IP3-Ca2+ 信号通路
        • IP3引发内质网中Ca2+转移到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度提高，Ca2+与钙调蛋白（calmodulin，CaM）结合活化靶酶
      • DAG-PKC信号通路
        • DAG位于质膜，胞质中蛋白激酶C（PKC）可与Ca2+结合并移位至膜内表面。DAG的积累可活化与质膜结合的PKC，使不同底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化
• 介导并调控细胞基因表达的受体及其信号通路
  • 酶联受体及其介导的细胞信号转到通路
    • 酶联受体（enzyme-linkedreceptors）：
      • 受体胞内结构域具有潜在酶活性，或受体本身不具酶活性，而是受体胞内段与酶相联系，并将胞外信号传递到胞内。
      • 分类
        • 受体酪氨酸激酶
        • 受体丝氨酸/苏氨酸激酶
        • 受体酪氨酸磷酸酯酶
        • 受体鸟苷酸环化酶
        • 酪氨酸蛋白激酶偶联受体
    • 信号转导通路
      • 受体酪氨酸激酶RTK-Ras蛋白信号通路
        • RTK-Ras可以简单表示为：配体→RTK→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰，对基因表达产生多种效应
      • PI3K-PKB（Akt）信号通路
        • RTK和细胞因子受体的活化可以产生磷酸化的酪氨酸残基，为募集PI3K转运至膜提供了锚定位点。PI3K既具有Ser/Thr激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性。利用其磷脂酰肌醇激酶催化膜脂生成PI-3-P，PKB凭借PH结构域与PI-3-P的结合转位到膜上。PKB转位到膜后经另两种激酶PDK1和PDK2活化，从质膜上解离，进入细胞质和细胞核磷酸化靶蛋白
        • 生物学作用
          • 对细胞生存具有促进作用
          • 促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存
          • PI3K是蛋白分选或内吞/内化过程中重要的调节因子
      • TGF-β受体及其TGF-β-Smad信号通路
        • TGF-β受体
          • 分为RⅠ、RⅡ和RⅢ受体。TGF-β受体在本质上属于受体Ser/Thr激酶。胞外TGF-β与RⅢ受体结合后，RⅢ将TGF-β递交给RⅡ受体。RⅡ受体募集并磷酸化RⅠ受体胞内段Ser/Thr残基，使RⅠ受体被激活。活化的RⅠ受体磷酸化下游转录因子Smad。
        • 信号通路
      • 细胞因子受体与JAK-STAT信号通路
        • 细胞因子受体是细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶联系的受体
        • JAK-STAT信号通路：细胞因子与受体结合，导致受体二聚化；各自结合的JAK相互靠近发生交叉磷酸化；具有SH2的STAT与之结合，并被磷酸化；磷酸化的STAT从受体上解离下来，以二聚化的形式转位到核内与特异基因调控序列结合
  • 其他调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号转导通路
• 细胞信号转导的整合与控制
  • 细胞对信号的应答反应具有发散性或收敛性特征
  • 蛋白激酶的网络整合信息
  • 信号的控制：受体的脱敏与下调