抗菌药物药代动力学

抗菌药物药代动力学思维导图，讲述了抗菌药物、双向个体化给药相关参数、分类、案例分析等，希望对你有所帮助！

抗菌药的药物代谢动力学

• 抗菌药物
  • 氨基糖苷类
  • β-内酰胺类
  • 四环素类
  • 大环内酯类
  • 合成抗菌药：喹诺酮类、磺胺类
• 治疗评价指标：PK/PD
• 双向个体化给药相关参数
  • T＞MIC ：血药浓度维持在MIC以上的时间与剂量间隔（一般为24h）的百分比，即药物浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。
  • Cmax/MIC： 峰浓度与最低抑菌浓度的比值。
  • AUC/MIC（AUIC）： 药-时曲线下面积（MIC以上的AUC）与最低抑菌浓度的 比值。
    • 轻重度感染：100-300；重度感染：>300
  • Cmax,SS/MIC：稳态血峰浓度（ Cmax,SS）与最低抑菌浓度（MIC）比值，可判断药物对血液中致病菌的清除能力及渗入感染组织中药量的多少
    • 轻重度感染：4-8；重度感染：>8
  • PAE：细菌与抗生素短时间内接触后，将残留的抗生素清除后，细菌生长仍受到抑制
• 分类（根据PK/PD特征）
  • 浓度依赖性
    • 代表药物
      • 氨基糖苷类
        • 体内过程
          • 吸收：高度极性，口服吸收极少
          • 分布：血浆蛋白结合率低；主要在细胞外液，不易透过BBB，能透过胎盘屏障；内耳外淋巴液中分布浓度较高；多次给药后，药物选择性的在肾皮质蓄积
          • 代谢和排泄：体内不代谢；大部分以原型经肾迅速排泄，肾脏是唯一消除器官
        • 给药方案
          • 优化后方案：一日一次给药
            • 优点：①Cmax/MIC比值达到8-11倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%； ②减少耳毒性、肾毒性； ③减少耐菌株的产生。
          • 传统给药方式：一日多次给药或持续静脉滴注，Cmax/MIC较低，疗效差
        • 代表药物：庆大霉素、链霉素、阿卡米星、奈替米星
        • 不良反应：耳毒性、肾毒性（低的维持浓度比高的、间歇的浓度更有利于肾小管上皮细胞刷状缘的结合）
      • 氟喹诺酮类
        • 体内过程
          • 吸收：口服吸收迅速，F不完全相同；达峰时间1-3h；达峰浓度与AUC和剂量线性增加；食物无影响。
          • 分布：血浆蛋白结合少，游离浓度高；可透过胎盘，可乳汁分泌；组织或体液内药物浓度的降低与血药浓度的降低平行。
          • 代谢和排泄
            • 部分代谢，部分原形肾排泄：环丙沙星、诺氟沙星
            • 多转变为活性低的代谢产物：洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星
            • 很少代谢，几乎全部原形尿排泄：司帕沙星
        • 给药方案优化
          • 多数药物为日剂量分1-2次给药
            • 原因：①AUC/MIC与细菌学疗效最为相关；②当Cmax/MIC>8或者AUC/MIC≥100时，该类药物细菌学疗效较好；③ 氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性抗菌药物，且PAE较长，为1.5-2.5小时，PAE值随着浓度增大而增加
          • 肺炎链球菌：AUC/MIC比值为30~40时，治愈率和细菌清除率较高
          • 敏感菌引起的呼吸道感染：一天两次疗法效果佳
          • 单纯性膀胱炎：每日一次疗法（伊诺沙星400mg，环丙沙星500mg，诺氟沙星800mg）
        • 代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星
      • 达托霉素、酮内酯、甲硝唑、制霉菌素、两性霉素B
    • 杀菌作用取决于峰浓度：即在较大范围内血药峰浓度越高，其杀菌效果越好；不能超过最低毒性剂量
    • 特点：较长的PAE和首剂效应
    • PK/PD评价指标：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）
  • 时间依赖性（短PAE）
    • 代表药物
      • β-内酰胺类
        • 头孢菌素类
          • 给药方案优化
            • 为了获得较好的T ＞MIC，可增加给药次数：头孢唑啉对金黄色葡萄球菌感染的治疗中，当T＞MIC为55%时，可获得最大细菌清除率
            • 半衰期长、PAE比较长，给药1次/12-24h：头孢曲松，t1/28.5h
          • 常用药物
            • 第一代：头孢唑林
              • 耐青霉素金葡菌、某些革兰阴性菌感染、外科手术预防感染
              • 体内过程：耐酸，口服少量胃肠道吸收，难以透过BBB，t1/2短，主要经肾排泄
              • 药代动的相互作用：氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、布美他尼等合用增加肾毒性
            • 第二代：头孢呋辛
              • G-感染
              • 体内过程：
                • 口服：头孢呋辛酯：脂溶性强；进餐可增加其吸收；被粘膜和门静脉循环中的非特异性酯酶水解，释出头孢呋辛
                • 注射：头孢呋辛钠
                • 2代头孢中唯一透过BBB，原型经肾排泄
              • 药代动的相互作用：与高效能利尿药如呋塞米、布美他尼等合用，可能引起或加重肾功能损害，不可同时用
            • 第三代：头孢曲松
              • 长效3代头孢，用于G-严重感染，如脑膜炎、败血症、中毒性肺炎
              • 药代动：口服不吸收；体内不代谢；肝、肾双通道排泄：t1/28h；脑脊液、胆汁浓度均较高；从血管外病灶中消除比从血中消除缓慢。
              • 双硫样反应：头孢曲松等头孢菌素类药物与乙醇合用时，可引起“双硫样反应”，表现为全身潮红、胸闷、血压下降、恶心、呕吐、失神、呼吸困难、心悸、头痛、肌肉痉挛等。 头孢菌素类药物用药期间及停药3日内禁止饮酒。
            • 第四代：头孢吡肟
      • 大环内酯类、磺胺类、糖肽类、利奈唑胺、林可霉素
    • 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关；达到阈浓度，继续增加药物浓度，杀菌速度及杀菌程度保持相对稳定
    • 特点：①当血药浓度达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，饱和状态。 ②当40%-60%时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。
    • PK/PD评价指标：T>MIC
  • 时间依赖性（长PAE）
    • 代表药物
      • 四环素类（广谱）
        • 体内过程
          • 吸收：差异大；易受乳制品、二价、三价金属阳离子、碳酸氢钠等的影响
          • 分布：可渗透到大多数组织和体液；可透过胎盘屏障，四环素牙：在胎儿体内可沉积在骨骼和牙齿的钙质区中，引起胎儿牙黄，牙釉质再生不良反应及抑制胎儿骨骼生长
          • 代谢和排泄：很少代谢，主要以原型经肾小球排泄，可代偿性从肠腔分泌排出：安全用于肾衰竭
        • 分类
          • 天然：四环素、土霉素、金霉素
          • 半合成：多西环素
            • 给药方案优化：每日服用一次即可
            • 体内过程和药代动力学：口服和注射血药浓度几乎相等；组织中浓度比血液中持久。主要经肝、胆和消化道消除；肾衰竭者无需调整剂量。本药是治疗肾外感染最安全的四环素类药物。
            • 药物相互作用：与CYP3A4诱导剂合用，可适当增加剂量
      • 阿奇霉素、克林霉素、碳氢霉烯类、抗真菌药氟康唑等
    • PAE较长，给药间隔时间可以适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD
    • PK/PD评价指标：AUC/MIC
• 案例分析
  • Q：某男性患者，56岁，因感冒，咳嗽，发热加重入院。经实验室检查，肺X线检查及体格检查，诊断为大叶肺炎。给予美洛西林钠1.0 g，一天一次进行治疗，疗效不理想。美洛西林的给药方案合理吗？为什么？如果不合理，应如何调整给药方案？ A：美洛西林钠是青霉素类抗生素，为时间依赖性药物，发挥抗菌作用依赖于体内血药浓度较长时间维持在最低抑菌浓度以上。 美洛西林钠的血浆清除半衰期较短，用药3-4小时后90%已排泄，故一天一次给药达不到有效血药浓度，须调整为一天多次用药，方能维持有效的抗菌浓度，且该药的抗菌后效应时间也很短，因此应调整为一天给药2-8次。
  • Q：对于氨基糖苷类抗生素，传统给药方式为一日多次给药或持续静脉滴注，这种给药方式合理吗？如果不合理应如何改善，改善后的给药方式有何优缺点？ A：不合理。优化方案：一日一次给药；优点：Cmax/MIC比值达到8-11倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%；减少耳毒性、肾毒性；减少耐菌株的产生。
  • Q： 左氧氟沙星，在我国一般是200mg静脉滴注，每天2次；而在欧美通常应用500mg静脉滴注，每天1次的高用量治疗方法。 问题：请用PK/PD药物代谢动力学理论分析两种治疗理念哪一种更合适？高用量治疗方法的安全性如何？ A：对左氧氟沙星等浓度依赖性抗菌药物来说，当C max/MIC90＞8~10时，可以获得最佳临床疗效；当C max/MIC90≥10时，可以减少细菌耐药性的产生。左氧氟沙星500mg，每天1次的使用剂量对于大多数临床主要致病菌都能达到这一目标。每天1次的高用量治疗方法更能发挥药物的抗菌作用，并且有利于防止细菌耐药株的产生，安全性也很好。