细胞信号转导的分子机制

《生物化学与分子生物学》第十九章 细胞信号转导的分子机制笔记，包括细胞信号转导概述、细胞内信号转导分子、细胞受体介导的细胞内信号转导等内容。

细胞信号转导的分子机制

• 细胞信号转导概述
  • 细胞外信号
    • 可溶型 （作为游离分子在细胞间传递）
      • 内分泌信号
        • 内分泌细胞分泌
        • 血液循环
        • 作用时间长
        • 胰岛素，甲状腺素，肾上腺素等
      • 旁分泌信号
        • 普通细胞分泌
        • 扩散作用
        • 作用时间较短
        • 细胞因子，前列腺素等
      • 神经递质
        • 神经元细胞分泌
        • 突触间隙
        • 作用时间较短
        • 乙酰胆碱，去甲肾上腺素等
    • 膜结合型 （需细胞间接触才能传递信息）
      • 细胞间直接通讯
        • 膜表面分子接触通讯
  • 特异性受体
    • 类型
      • 膜受体
        • 存在于细胞质膜
        • 绝大部分为镶嵌蛋白
        • 水溶性化学信号 （生长因子，细胞因子，水溶性激素）
        • 细胞表面分子信号 （黏附因子）
      • 胞内受体
        • 存在于细胞质或细胞核
        • 全部为DNA结合蛋白
        • 脂溶性化学信号 （类固醇激素，甲状腺素，维甲酸等）
    • 作用
      • 胞内受体
        • 直接传递信号或通过特定途径传递信号
      • 膜受体
        • 识别细胞外信号分子并转换信号
    • 特点
      • 高度专一性
      • 高度亲和力
      • 可饱和性
      • 可逆性
      • 特定的作用模式
• 细胞受体介导的细胞内信号转导
  • 细胞内受体
    • 位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA 的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达
    • 400~1000个氨基酸组成的单体，4个区域构成:
      • 高度可变区：N-末端，转录激活
      • 铰链区：核定位信号，引导进入细胞核
      • DNA结合区：分子中部，2个锌指模体
      • 配体结合区：C-末端，结合配体
  • 离子通道受体
    • 是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道。
    • 种类
      • 阳离子通道，如乙酰胆碱受体、谷氨酸受体和五羟色胺受体。
      • 阴离子通道，如甘氨酸受体和γ-氨基丁酸受体。
    • 作用
      • 将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能。
  • G蛋白偶联受体
    • G蛋白偶联受体（GPCRs）/七次跨膜受体：这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白，通过G蛋白向下游传递信号。
    • G蛋白的活化启动信号转导 — G蛋白循环
    • 不同G蛋白偶联受体可通过不同途径传递信号
      • cAMP-PKA途径（αs）: AC→cAMP→PKA
      • IP3/DAG-PKC途径（αq）: PLC→IP3-Ca2+/DAG→PKC
      • Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶途径（αq）：PLC→IP3-Ca2+→CaM→CaM-K
  • 酶偶联受体
    • 蛋白激酶偶联受体
      • 胞外信号分子与受体结合
      • 第一个蛋白激酶被激活
      • 激活下游信号转导分子（通常是蛋白激酶）
      • 激活关键酶或者转录调控因子
      • 生物学效应
    • Ras /MAPK途径—MAPK级联反应
• 细胞信号转导分子
  • 小分子活性物质
    • 第二信使
      • 环核苷酸
        • 上游信号转导分子--核苷酸环化酶
          • AC
            • 膜结合的糖蛋白
          • GC
            • 膜结合型受体分子
            • 细胞质中的GC
        • 环核苷酸水解--磷酸二酯酶PDE
          • PDE2水解cGMP和cAMP
          • PDE3和PDE4水解cAMP
        • 细胞内的作用
          • 调节蛋白激酶活性
            • cAMP--PKA
              • PKA
                • 丝、苏氨酸蛋白激酶
                • 磷酸化改变活性
                • 底物：糖，脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子
                • 结构
                  • 2个调节亚基
                    • 每个亚基上有两个cAMP结合位点
                    • 抑制催化亚基活性
                  • 2个催化亚基
                    • 催化底物磷酸化
            • cGMP--PKG
              • PKG
                • 丝、苏氨酸蛋白激酶
                • 结构
                  • 两个相同亚基构成二聚体 调节结构域和催化结构域存在于同一亚基
        • 其他靶分子
          • 视杆细胞膜
            • cGMP-门控阳离子通道
          • 嗅觉细胞
            • 核苷酸-门控钙通道
      • 脂质衍生物
        • 酶
          • 磷脂酶
          • 磷脂酰肌醇激酶类
        • 靶分子
          • IP3--钙离子通道（钙离子通道开放，钙释放，胞内钙浓度迅速增加）
          • DAG和钙离子--PKC
            • 丝、苏氨酸蛋白激酶
            • 磷酸化改变活性
            • 底物：膜受体，膜转运蛋白，多种酶和转录因子
      • 钙离子
        • 分布
          • 胞液很低
          • 外液高
          • 胞内主要分布于钙库
        • 下游分子
          • 钙调蛋白CaM--CaM-K
      • NO等小分子
        • 与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合--引起鸟苷酸环化酶构象改变，活性增高--促进cGMP生成--激活PKG，产生生理效应
  • 大分子活性物质
    • 酶
      • 催化第二信使生成和转化的酶
        • 腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷酸二酯酶、PLC
      • 蛋白激酶
        • 蛋白丝/苏氨酸激酶
          • PKA、PKG
          • PKC
          • CaM-K
          • MAPK
        • 蛋白酪氨酸激酶
          • 分类
            • 受体型PTK
              • 自身磷酸化
            • 非受体型PTK
          • 磷酸化修饰对细胞增值有正向调节作用
    • 调节蛋白
      • G蛋白
        • 三聚体G蛋白
          • α亚基
            • 功能位点
              • 与受体结合并活化调节的部位
              • βy亚基结合部位
              • GDP/GTP结合位点
              • 与下游效应分子相互作用部位
            • α亚基具有GTP酶活性
          • βy亚基
            • 在细胞内形成紧密二聚体
            • 与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧
        • 低分子量G蛋白
          • 含一个GTP结构域
      • 衔接蛋白
        • 连接上下游信号转导分子
        • 含两个或两个以上蛋白质相互作用结构域
        • Grb2
      • 支架蛋白
        • 多个蛋白结构域
        • 可同时结合很多转导分子
        • 支架蛋白结合并保证相关信号转导分子在一个隔离而稳定的信号转导途径内， 避免与其他途径发生交叉，以维持信号转导途径的特异性； 支架蛋白可增强或抑制结合的信号转导分子活性，增加调控复杂性和多样性
• PIP2------DAG+IP3 PLC