传染病：霍乱

山东大学医学院，《传染病学》第四章细菌性疾病-第四节霍乱。霍乱是由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，属于国际检疫传染病之一，也是中国法定管理的甲类传染病。它可引起流行、爆发和大流行。临床特征为剧烈腹泻、呕吐、大量米泔样排泄物、水电解质紊乱和周围循环衰竭，严重休克者可并发急性肾功能衰竭。更多干货内容赶快收藏起来慢慢看吧！

霍乱 Cholera

• 病原学
  • 分类
    • O1群霍乱弧菌(major)
      • 根据生物型分类
        • 古典生物型（major),CVC
        • 埃尔托生物型, EVC
      • 根据0抗原血清型分类
        • 小川型（异型，Ogawa），含A、B抗原
        • 稻叶型（原型，Inaba），含A、C抗原
        • 彦岛型（中间型，Hikojima），含A、B、C三种抗原
        • B、C抗原可因变异而相互转化，因此小川，稻叶可相互转化
    • 非O1群霍乱弧菌
      • 定义
        • 不被O1群霍乱弧菌多价血清凝集，因此叫作不凝集弧菌（Non-agglutinable Vibro, NAG vibro）
      • 分类
        • O2---O220（除O139）
        • O139
          • 因其含有与O1群霍乱弧菌相同的毒素基因，可引起流行性腹泻
    • 不典型O1群霍乱弧菌
      • 可被O1群血清凝集，但在菌体内外不产生肠毒素，没有致病性
  • 生物学特点
    • 形态特点
      • G（—）
      • 长1.5~3.0μm, 宽0.3~0.4μm
      • 鞭毛（+）→运动活跃，呈穿梭状运动，粪便涂片可见霍乱弧菌纵列呈“鱼群”样。
      • 荚膜（+）（仅0139群）
    • 生长培养
      • 兼性厌氧菌
      • 普通培养基良好生长，碱性环境更佳，可采用pH 8.4~8.6的1%碱性蛋白胨培养。
    • 侵袭力
      • H抗原
        • 霍乱弧菌共有
        • 不耐热
        • 鞭毛抗原
      • O抗原
        • 特异性高：群特异性，型特异性
        • 耐热
    • 毒素
      • 肠毒素 cholera entero toxin (CT)
        • Tcp 毒素协同调节菌毛，“定居因子”
        • 是致病毒素 pathogenic toxins
      • 神经氨类 neuraminidase
        • 血凝素Hemagglutinin
      • 内毒素 endotoxin
        • 细胞溶解素 cell lysates
    • 抵抗力
      • 对加热、干燥、酸性环境、消毒剂均敏感
      • 不利条件
        • 沸水：1min
        • 胃酸：5min
        • 自来水(0.5ppm Cl-)：15min
        • 干热：2h
      • 自然环境
        • 河水，海水：1~3周（埃尔托型）
        • 鱼、虾、贝类：1~2周
        • 合适的外环境：1年以上
• 流行病学
  • 传染源
    • 患者
      • 发病期：连续排菌5天~两周以上
    • 带菌者
  • 传播途径
    • 粪口途径，水产品易被污染
  • 人群易感性
    • 普遍易感
    • 隐性感染较多
  • 流行季节与地区
    • 夏秋季，7~10月
    • 沿海一带易感
  • 0139群的流性特征
    • 四点同上
    • 男多于女，成人为主
    • 霍乱流行地区，人群对O1有免疫力但不对O139免疫。现有的疫苗对O139无免疫作用
• 发病机制与病理
  • 发病机制
    • 胃酸减少 → 抵达小肠 → 穿过黏液层① → 黏附于上皮细胞刷状缘② → 小肠碱性环境大量繁殖，产生entero toxin
      • ①鞭毛运动，蛋白酶水解
      • ②菌毛TcpA, 血凝素
    • CT：B亚单位识别结合黏膜上皮细胞受体 → A亚单位抑制GTPase → AC持续活化 → cAMP ↑ →刺激粘膜隐窝细胞
    • 隐窝细胞
      • 失水
        • 水样便
      • 氯化物、碳酸盐过度分泌
    • 绒毛细胞
      • 对Na+, Cl- 吸收受抑制
    • 黏膜杯状细胞
      • 分泌黏液增加
        • 水样便中含有大量黏液
  • 病理生理
    • 水电解质紊乱
      • 丢失液体为等渗溶液（NaCl)，但K+多了4~6倍，因此要额外补K+
    • 代谢性酸中毒
      • 腹泻丢失HCO3-
      • 失水导致外周血补充组织液，周围循环衰竭，缺氧，乳酸堆积
      • 肾灌注不足导致排H+保HCO3-能力下降
  • 病理
    • 器质性病变不重，主要为严重脱水
    • 小肠：轻微炎症，明显水肿，色苍白暗淡，黏膜面粗糙
    • 皮肤：苍白、干瘪、无弹性
    • 脏器：因脱水而缩小
    • 肾：肾小球、肾间质毛细血管扩张；肾小管变性坏死
• 临床表现
  • 古典与0139较重，埃尔托较轻； 隐性感染为主
  • 潜伏期 Incubation period
    • 1~3天，多为急性发病
  • 泄吐期 Vomiting and diarrhea period
    • 腹泻
      • 米泔样水便持续几小时至1-2天
    • 呕吐
      • 喷射状呕吐
  • 脱水期Dehydration period
    • 1. 脱水
      • 轻度
        • 皮肤立刻回缩<2s，眼眶正常
      • 中度
        • 皮肤回缩慢，眼眶凹陷，手部皱瘪
      • 重度
        • 皮肤回缩很慢，眼眶深度凹陷，洗衣工手，声音嘶哑hoarseness
    • 2. 肌肉痉挛
      • 丢Na+导致
    • 3. 低血K+
      • 肌张力降低，腱反射消失，心律失常
    • 4. 尿毒症、酸中毒
    • 5. 循环衰竭
      • 四肢厥冷、脉搏细速、血压下降或不能测出
      • 脑供氧不足，意识障碍，烦躁不安，呆滞嗜睡，昏迷
  • 恢复期Convalescence period/ 反应期 Reaction period
    • 内毒素吸收引起发热，持续1-3天自行消退
    • 脱水纠正，症状消失
  • 罕见病型：爆发型fulminant form/中毒型（干性霍乱cholera sicca)
    • 无腹泻、呕吐
    • 迅速进入中毒性休克而死亡
• 预防
  • 管理传染源
  • 切断传播途径
  • 保护易感人群
• 治疗
  • 严格隔离
    • 甲类传染病隔离 确诊患者和疑似病例分别隔离 患者排泄物彻底消毒
    • 患者症状消失后，隔天粪便培养一次，若连续两次阴性可解除隔离
  • 补液疗法
    • 口服补液
      • 葡萄糖20g / NaCl 2.5g / KCl 1.5g，溶于1000ml 葡萄糖带动Na+,K+, HCO3-和水的吸收 适用于轻、中、重度患者
    • 静脉补液
      • 10%葡萄糖 140ml (10g/L) / 0.9%NaCl 550ml (5g/L) / 10% KCl 10ml (1g/L ) / 1.4%NaHCO3 300ml (4g/L) 早期、迅速、足量 先盐后糖、先快后慢、纠酸补钙、见尿补钾
      • 成人
        • 中型：5~10ml/min 重型：开始40~80ml/min 以后20~30ml/min
        • 总量：轻中重：3-4/ 4-8/ 8-12L
      • 儿童
        • 4岁以下： 10ml/min 4岁以上：20~30ml/min
        • 总量：轻中重：120-150/ 150-200/ 200-250ml/kg
  • 抗菌治疗
    • 仅作为辅助治疗
    • 环丙沙星 诺氟沙星 多西环素
  • 对症治疗
    • 代酸引起的肺过度通气，肺循环高压，肺水肿，进而导致心衰
      • 暂停补液；强心、利尿、扩血管；镇静
    • 抗毒素
      • 氯丙嗪 Chlorpromazine
        • 降低AC活性
      • 黄连素 Berberine
        • 抗菌，抑制CT毒性作用
      • 神经节苷脂 Ganglioside
    • 肾衰竭
      • 纠正酸中毒与电解质紊乱，必要时血液透析 hemodialysis
    • 手足搐搦 Tetany
      • 静脉注射葡萄糖酸钙 intravenously injection of 10% calcium gluconate.
    • 低血钾
      • 补氯化钾，浓度要低于0.3%
• 预后
  • 与生物型、病情轻重、治疗及时与否有关。 老年体弱、婴幼儿或有并发症预后差，死亡原因主要是循环衰竭和肾衰竭。
• 鉴别诊断
  • 细菌性食物中毒
    • 粪便黄色水样便，偶带脓血。便前肠鸣音，阵发性腹部剧痛
  • 急性菌痢
    • 志贺菌侵袭肠黏膜，引起肠粘膜炎症及溃疡，并排出炎性渗出物。 发热、左下腹痛（大肠）、腹泻、里急后重、黏液脓血便 伴随神经症状，粪便检出志贺菌可确诊
  • 大肠埃希菌肠炎
    • 产肠毒素大肠埃希菌肠性炎 ETEC
      • 发热、恶心呕吐、腹部绞痛、腹泻 黄水或清水样便
    • 肠致病性大肠埃细菌性肠炎 EPEC
      • 腹泻 黄色或黄绿色蛋花样便，腥臭味
  • 病毒性肠炎
    • 人轮状病毒 上感症状、发热 粪便稀软或黄水样
• 诊断
  • 诊断标准
    • 1. 腹泻症状，粪便培养霍乱弧菌阳性
    • 2. 虽然粪便常规未发现霍乱弧菌，但是在霍乱流行疫区，发现典型腹泻呕吐症状，并有严重脱水、循环衰竭、肌肉痉挛。有条件可做双份血清凝集素试验，4倍以上可诊断
    • 3. 疫源检索（普查）发现粪便常规前五天内阳性，并有腹泻，可诊断为轻型霍乱
  • 疑似诊断
    • 1. 具有典型霍乱症状首发病例，病原学检查尚未肯定之前
    • 2. 霍乱流行期间与霍乱患者有明确接触史，并发生泄吐症状，而无其他原因可查者
    • 3. （疑似患者及时隔离消毒，每日便常规，若连续两次便常规阴性，则可作否定诊断）
  • 带菌者
    • 无霍乱临床表现，但是粪便、呕吐物、肛拭子细菌培养分离到霍乱弧菌者
• 实验室检查
  • 一般检查
    • 血常规
      • 脱水患者表现为红细胞，白细胞计数升高
    • 尿常规
      • 少量蛋白，红细胞，白细胞，管型
    • 粪便常规
      • 可见黏液、少量红细胞 白细胞
    • 生化检查
      • 血尿素氮、肌酐升高；HCO3-下降 K+前期由于H/K交换正常，酸中毒纠正后低钾血症
        • 尿素、肌酐反应肾功能（全都从肾脏排出）
  • 病原学检查
    • 粪便涂片染色
      • ”鱼群“样革兰染色阴性弧菌
    • 增菌培养
      • pH8.6 碱性蛋白胨水，37°C 6~8小时 ↓ 选择性培养基，18~24小时后菌落生长 ↓ 动力/制动试验
    • 动力试验和制动试验 Hanging drop examination / Brake test
      • 取发病早期新鲜粪便或碱性胨水增菌培养6小时 ↓ 镜检可见穿梭运动的弧菌（动力试验阳性） ↓ 滴O1群抗血清，若停止运动提示有O1群 滴O139抗血清，若停止运动证明为O139群
    • 快速辅助检验
    • PCR检验
  • 血清免疫学检查
    • 抗菌抗体
      • 抗凝集素抗体 第五天出现，8~21高峰 双份血清梯度4倍以上升高有诊断意义
    • 抗肠毒素抗体
• 并发症
  • 急性肾衰竭
    • 低血容量休克，灌注不足
    • 低血钾加重肾损害
  • 急性肺水肿
    • 代谢性酸中毒导致过度通气，肺循环高压与肺水肿
• 粪便常规：Na+135/ Cl-100/ K+ 15(3.5-5.5)/ HCO3- 45（22-27）