管理毒理学

卫生毒理学第十二章管理毒理学，讲述了管理毒理学的定义、安全性评价、风险分析、全球化学品统一分类和标签制度介绍。

管理毒理学

• 概述
  • 一、管理毒理学定义
    • 管理毒理学（regulatory toxicology）：是在毒理学家积极参与化学品安全性管理过程中发展出来的一个分支。//是将毒理学的知识、技术及研究成果应用于外源化学物的安全性管理，以保护人类免遭外源化学物的危害，并保护环境。//内容包括搜集处理和评价人类流行病学和实验毒理学数据，基于对化学物有害效应的认知，为保护健康和环境的决策提供科学依据。也支持毒性评价标准方案和新测试方法的发展，为改进决策程序提供科学依据。
  • 二、化学品安全性管理
    • 1.许可制度；2.登记制度；3.备案；4.分类分级管理；5.法规化管理
    • 管理的优先性取决于：1.毒性分类和分级；2.化学品的生产量；3.环境介质中的浓度；4.人类可能的暴露量
  • 三、毒理学家在化学品管理中的作用
• 安全性评价
  • 一、概念
    • 毒理学安全性评价（safety evaluation）：通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性和潜在危害，对该物质能否投放市场作出取舍，或提出人类安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性做出评价的研究过程。
    • 按照一定程序要求对化学物的毒作用进行检测，综合毒性试验结果，说明化学物的毒作用特点，提出未观察到有害作用剂量或有毒阈剂量，评价在规定条件下对人类健康是否安全。
    • 常用于受控制的化学物的安全性评价；新化学物、新产品生产、使用的许可和管理
  • 二、安全性评价的原则
    • 一般遵循分阶段试验原则
      • 、、、、、（理解了，可以不看）
  • 三、毒理学安全性评价的基本内容
    • （一）毒理学试验前有关资料的搜集
      • 标注批号、生产日期
      • 化学物的化学结构--毒性特征、理化性质（溶解性--溶剂、助溶剂的选择、挥发性---是否经呼吸道染毒试验等）、类似物毒性、使用情况、人体可能摄入量---染毒剂量选择、选择实验动物的要求、应用的产品形式
    • （二）化学物毒理学试验的程序和项目
      • 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验
        • 急性毒性试验，两种动物，两种染毒途径，求得LD50，进行急性毒性分级，确定急性毒性特征，为后续剂量设置提供依据
        • 对可能通过皮肤接触的化学品，进行皮肤黏膜刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光变态反应试验等
      • 第二阶段：遗传毒理学试验和致畸试验
        • 遗传毒理学试验要包括多个遗传学终点，要包括体细胞及性细胞的试验。
        • 致畸试验：判断受试物的胚胎毒作用及对胎仔是否有致畸作用
      • 第三阶段：亚慢性毒性试验、繁殖试验、代谢试验
        • 亚慢性毒性试验：进一步确定靶器官和毒作用性质，初步确定阈剂量或NOAEL，为第四阶段提供剂量、指标依据。
        • 繁殖试验：两代繁殖试验，判断对生殖过程的影响。
        • 代谢试验：测定染毒后不同时间化学物的原型或代谢物在血液、组织、排泄物中的含量，了解ADME过程特点和敏感的接触标志，了解蓄积毒性和可能的靶器官。
      • 第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验
        • 慢性毒性试验：确定外源化学物毒作用的最大阈剂量或NOAEL，以此为主要依据对其进行安全性评价或加以一定的不确定系数，提出人体接触的容许剂量。
        • 致癌试验：判度致癌性。
    • （三）人群暴露资料
      • 外推到人的不确定性
        • 1.对外源化学物反应的敏感性不同
        • 2.大剂量向小剂量外推的不确定性（实验动物采用大剂量，高剂量与低剂量作用规律不一定一致）
        • 3.实验所用动物数有限，难以发现发生率很低的毒性反应
        • 4.试验一般选用健康动物，反应单一，而接触人群分不同人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，对化学物易感性不同。
        • 所以要使用合适的不确定系数； 尽最大可能搜集化学物对人群的毒作用资料
  • 四、优良实验室规范
    • 标准操作规程SOP、质量保证部门QAU
    • 保证数据准确可靠，对、、、、、各个方面提出明确的要求和具体规定
  • 五、3R原则和毒理学替代试验
    • 减少、替代、优化
  • 六、毒性测试新策略
• 风险分析
  • 一、风险分析基本概念
    • 危害（hazard）
      • 当机体/系统/（亚）人群暴露时，可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质
    • 风险（risk）/危险性/危险度
      • 在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统、（亚）人群产生有害作用的概率
    • 风险分析（risk analysis）
      • 对机体、系统、（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程，包括风险评估、风险管理、风险交流。目的是预测风险和控制风险。
    • 风险评估（risk assessment)
      • 是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。
    • 可接受的危险性(acceptable risk)
      • 指公众及社会在精神及心理等方面可以承受的风险。
    • 实际安全剂量（VSD）
      • 相当于可接受风险水平的外源化学物接触剂量
  • 二、健康风险评估
    • （一）危害识别(hazard indentification)
      • 概念：根据人体和流行病学研究>动物毒理学研究>体外试验>结构-活性关系等科学依据和文献信息，确定人体暴露于某种外缘因素后，是否会对健康造成不良影响，以及不良影响的性质和特点。
      • 从理化特性、ADME、毒理学特性等方面描述
    • （二）危害表征 （hazard characterization）
      • 概念：对与危害因素相关的不良健康作用进行定量描述。//根据动物试验、人体及流行病学研究确定危害因素与各种不良反应之间的剂量-反应关系。
      • 剂量-反应关系评定
        • 1.阈值法（非致癌物的风险评估中）
          • 参考剂量（reference dose，RfD）和参考浓度：日平均暴露剂量/浓度的估计值。人群（包括敏感亚人群）终生暴露于该水平，预期发生的非致癌或突变风险的有害效应的风险可以忽略
          • 有阈毒性的化学物：RfD=NOAEL/（UFs✖MF）或LOAEL/（UFs✖MF）
          • 以资料中最为敏感的有害效应（关键效应）作为参考剂量推导的基础，确定关键效应的NOAEL/LOAEL，以及相应的不确定系数（UF）
          • NOAEL不足以反应剂量-反应关系的全部信息，曲线斜率对RfD的保守程度有影响。
          • 基准剂量(benchmark dose，BMD)代替NOAEL或LOAEL。 BMD：根据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（定量资料10％，定性资料5％）动物出现阳性反应剂量的95％可信限区间的下限值 优点：1.根据剂量反应关系的全部数据推导，可靠、准确 2.纳入了实验组数、试验动物数、指标观察值的离散度等，反应所用资料质量高低。
          • UF大小与不确定性成比例，而不是与安全性成比例。H（人群个体敏感性差异）；A（动物资料外推到人）；S（亚慢性研究推到慢性）；L（由LOAEL代替NOAEL）；D（数据库不完整）；MF（修正系数，0~10之间，由专家确定） 前四种同时存在----3000 前5种同时存在-----10000
        • 2.非阈值法（遗传毒性致癌物、致突变物）
          • 一般选用极低的、对健康影响可忽略不计的或者社会可接受的风险水平，评估化学物的接触风险。10负六次方
          • 不同模型得到的评价结果（VSD）的保守顺序为：一次命中模型>多阶段模型>Logistic模型>Weibull模型>多次命中模型>概率单位模型
    • （三）暴露评定(exposure assessment)
      • 最不确定的部分
      • 概念：确定人体通过不同途径接触化学物的量及接触条件。//定性定量评定暴露途径、暴露程度、暴露频率、暴露持续时间和内剂量。
      • 1）先确定环境介质中的浓度及人群可能接触途径，然后估算出每种接触途径的接触量，再得出总的接触量。 2）接触剂量的估算既要有一般人群，也要有特殊人群。 3）暴露量（mg/kg体重）=食物摄入量✖食物中某种物质的含量/体重 4）不确定性：既往环境中化学物质的水平、实际暴露情况的变异难以了解。 5）尽可能按实际暴露情况评估，有时还需模拟设计暴露场景（根据暴露因素、路径、环境因子的量或浓度、受暴露的机体、系统、（亚）人群（数量、特征、习惯）等一组条件进行合理假设）
    • （四）风险表征(risk characterization)
      • 概念：在危害识别、危害表征、暴露评估的基础上，对评估结果进行综合分析，描述危害因素对人群健康产生不良作用的风险及其程度以及评估过程中的不确定性，为管理部门进行化学物的风险管理提供依据。
      • 1.有阈值毒性化学物的风险表征。 终身风险R=(EED/RfD)✖10（-6） 接触限值（MOE）=NOAEL/EED，与UFs✖MF比较，如MOE大，则风险小。 危害商（HQ）=EED/RfD EED为人群接触剂量 mg/kg BW/day
      • 2.无阈毒性化学物的风险表征。 T25：诱发25％实验动物出现癌症的剂量，mg/kg BW/day 终生致癌风险：LCR=EED /4✖HT25 ≤10（-6），引起癌症风险低
  • 三、风险管理
    • 风险管理（risk management）：管理部门根据风险评估的结果，权衡做出管理决策的过程，必要时，选并采取适当的控制措施，控制对人体的危害
    • 风险管理的程序：1.提出需要控制的风险；2.分析风险（风险评估）；3.在充分搜集资料的基础上，选择解决方案；4.做出减轻风险的决策；5.实施控制措施；6.评价效果
    • 风险管理的原则
      • 1.首要考虑保护人类健康；2.风险管理决策时要考虑到风险评估结果的不确定性；3.风险-效益分析；4.风险管理的决策和实施应该透明；5.预警原则
    • 风险管理要素：1.风险评估；2.扩散和暴露控制；3.风险监测
    • 风险管理的方式（多选）
      • 1.零风险管理；2.传统使用的物质/安全物质；3.推荐安全限值；4.可忽略的风险/阈值；5.效益-风险分析（综合各方面得失）
  • 四、风险交流
    • 风险交流（risk communication）：在风险分析全过程中，风险评估者、风险管理者、消费者、产业界、学术界、以及其他利益相关方，对风险、风险相关因素和风险感知的信息和观点，包括对风险评估结果解释和风险管理决策依据的交流。
    • 风险交流的目标P249
    • 风险交流的要素：1.风险的性质；2.风险评估的不确定性；3.风险管理措施
    • 原则：互动性、公开、透明性、及时性
• 全球化学品统一分类和标签制度介绍
  • 定义了化学品物理危险性、健康危害性和环境危害性；建立了危险性分类标准；规范了化学品标签和安全技术说明书中标签要素的内容，对标签符号、图形及其警示含义等相关信息的提供做出了统一、全面和详细的规定；旨在对各国不同的危险化学品分类方法进行统一，最大限度减少危险化学品对健康和环境的危害。
    • 名解？？？
  • 适用范围（多选）
    • 适用于所有化学品（含农药），既适用于纯化学物，也适用于混合物，但GHS不适用于医药品、食品添加剂、食品中农药残留物或消费者使用的化妆品
  • GHS分类的结论
    • 1.具体分类类别；2.不能分类（没有可靠依据，缺少充分证据）；3.不适用；4.非此类（无危害/危险性低，未达到GHS分类规定的危险性最低水平）
  • GHS健康危害性分类
    • 1.急性毒性；2.皮肤刺激/腐蚀；3.严重眼损伤/刺激性；4.呼吸/皮肤致敏性；5.生殖细胞致突变性；6.致癌性；7.生殖毒性；8.特定靶器官毒性（单次接触）；9.特定靶器官毒性（重复接触）；10.呛吸毒性