毒作用影响因素

卫生毒理学第五章毒作用影响因素，介绍了化学物因素、机体因素、暴露因素、环境因素、化学物的联合作用等，收藏下图学习吧！

毒作用影响因素

• 化学物因素
  • 一、化学结构
    • 化学结构是决定化学物毒性的物质基础
    • 1.取代基团对毒性的影响
      • 烷烃类的氢被卤素取代，毒性增强
      • 硝基苯化合物的毒性：对位>临位>间位
      • 分子对称的>不对称的
    • 2.异构体与立体构型
      • 手征性：1）对映体结构影响生物转化的位置 2）手性结构在生物转化时有立体选择性 3）生物转化可改变其构型 4）对生物转运也有影响
    • 3.同系物碳原子数和结构
      • 碳原子数越多，毒性越大（甲醛和甲醇除外） 但当碳原子数超过（7~9）时，毒性下降
      • 饱和直链烃—常具有麻醉作用
      • 同系物碳原子相同时，毒性，直链>异构体；成环>不成环；不饱和>饱和
    • 4.结构-活性关系
  • 二、理化性质
    • 影响ADME过程
    • 1.脂/水分配系数
      • 脂/水分配系数低，不易跨膜吸收，容易排泄（维生素 C） 脂/水分配系数高，易在脂肪组织中蓄积（DDT，维生素 A），不易排泄
    • 2.分子量+粒径大小+比重
      • 亲水性小分子（<200)如乙醇能从膜孔穿过膜；离子化化学物或者小离子（Na+）因为形成水合物，大于正常膜孔，不能直接透过
      • 粒径大小与分散度成反比：粒径越小，分散度越大，比表面积越大，毒性越强。 影响进入呼吸道后的溶解度：粒径大的不容易吸收，粒径小的易吸收
      • 有毒气体因为比重不同而分层，匍匐逃生
    • 3.挥发性与稳定性
      • 挥发性强的化学物：蒸汽压较大，容易通过呼吸道进入人体 透皮吸收的化学物：挥发性强的与皮肤接触时间短 分解产物毒性与原化学物不同
    • 4.气态物质的血/气分配系数
      • 气态物质在肺泡主要通过简单扩散吸收入血，越大越易被吸收
    • 5.电离度+荷电性
      • 电离度影响脂溶性
      • 空气中的外源化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率
  • 三、化学物纯度
    • 不纯物的毒性可能比化学物本身高或者低
• 机体因素
  • 一、物种、品系差异
    • 解剖结构，生理与生化的差异（基因组不同）；代谢转化的差异；生物活化作用差异（导致量与质的差异）
  • 二、个体间的遗传学差异
    • （一）代谢酶的多态性
      • Ⅰ相酶
        • CYP2D6（降压药异喹胍的羟化酶）极快代谢型、快代谢型、慢代谢型
        • CYP1A1（基因）具有三种3’端MspI多态
      • Ⅱ相酶
        • 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，导致还原型谷胱甘肽低，氧化性物质损伤血红蛋白导致溶血
        • 谷胱甘肽硫转移酶存在基因多态性
    • （二）修复能力的个体差异
      • 修复酶具有多态性
      • 着色性干皮病（XP）修复功能缺陷
      • MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶） DNA修复酶，组织个体差异明显
    • （三）受体的个体差异
      • 细胞表面分布数量可能不同 受体本身发生变异
        • 二恶英（TCDD）活化芳香烃受体（AhR）
  • 三、机体其他因素对毒作用的影响
    • 健康与免疫状态；年龄（对代谢酶系统、生物转化影响）；性别（成年雄性大鼠代谢速率高于雌性，故雌性敏感性多高于雄性）（性激素对代谢、排泄影响，氯仿对肾毒性，雄>雌）；营养状况与生活方式（蛋白质缺乏、脂肪酸缺乏影响微粒体活性、维生素矿物质缺乏影响、饥饿减少必要的辅因子。生活方式影响敏感性，心理、精神因素）。
• 暴露因素
  • 一、暴露剂量与内剂量
    • 暴露剂量越大，内剂量越大，毒作用越强 化学物对机体毒作用的性质和强度直接取决于其在靶器官中的剂量
  • 二、暴露途径
    • 静脉注射≈呼吸道吸入>腹腔注射>>肌内注射>皮下注射>皮内注射>经口> 经皮吸收
    • 不同暴露途径急性毒性数值进行比较，了解化学物吸收程度
  • 三、暴露持续时间
    • 急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒作用表现常不同
  • 四、暴露频率
    • 染毒间隔如果短于化学物半衰期，可能产生体内蓄积；任何重复染毒，毒作用产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染毒的持续时间
  • 五、溶剂和助溶剂
    • 受试物的溶剂/助溶剂选择的要求：无毒、与受试物无反应、制成的溶液稳定。
    • 溶剂或助溶剂中的浓度（化学物的稀释度） 溶剂或助溶剂的总体积 溶剂或助溶剂与生物体、化学物的相互作用
• 环境因素
  • 一、气象因素
    • 气温、气湿、气压
  • 二、噪声与辐射
  • 三、昼夜与季节节律
    • 生物体的许多功能活动以24h或季节为单位表现出的一贯性、周期性的波动
    • 人体昼夜节律的经典标志 褪黑素分泌、核心体温、血浆皮质醇水平
  • 四、动物饲养条件
    • 动物笼养形式、每笼动物数、垫料等
• 化学物的联合作用
  • 两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体引起的毒作用
  • 一、联合作用的方式
    • 外环境中
    • 体内
  • 二、联合作用的类型
    • 非交互作用
      • 相加作用（addition joint action）
        • 每一化学物以相似的方式和机制，作用于相同靶点，但毒作用互不影 响，对机体产生的毒作用等于各化学物单独产生效应的算术总和。
          • 呼吸道刺激
          • 低于无作用水平时，可以表现为联合毒作用
      • 独立作用(independent action)
        • 两种或以上化学物，由于作用模式和作用部位不同，所引发的生物学效 应互不影响，从而表现出各自的毒作用
          • 若只关注阳性率，也可表现为相加作用
          • 低于无作用水平时，联合毒作用为0
    • 交互作用
      • 协同作用(synergistic effect)
        • 两种或以上化学物同时给予或者间隔很近给予，对机体所产生的联合毒 作用大于各化学物单独对机体毒作用的总和
        • 1.同源化学物作用于相同靶位；2.化学结构/作用部位/作用机制不同的化学物，其最终效应一致；3.吸收被促进、代谢活化酶被诱导、解毒酶被抑制、排泄被延缓4.相互作用，一种化学物结构被改变/产生新的化学物，出现新的有害效应
      • 拮抗作用(antagonistic joint action)
        • 两种或以上化学物对机体产生的联合毒性低于各化学物单独毒作用的总和。
        • 1.化学性拮抗（反应产生低毒物）2.功能性拮抗（作用相反抵消）3.配置性拮抗（M影响N的ADME）4.受体性拮抗（类似于竞争性抑制、非竞争性抑制）
      • 若一种化学物对机体没有毒性，与另一种化学物同时/先后暴露时可增强/降低另一种化学物的毒作用，加强作用（potentiation joint action）、抑制作用（inhibition joint action）
  • 三、联合作用的评价
    • 联合作用系数法
      • K=预期 LD50/实测 LD50 K 值用于判断联合作用的类型
        • K>2.5协同；K 0.4~2.5相加；K<0.4拮抗
    • 等效应线图法：只能评价两种化学物的联合作
• 协同作用：两种化合物单独给药时都具有可观的毒性。 加强作用：一种化合物在单独给药时几乎没有毒性