毒作用机制

一张思维导图带你了解毒作用机制，知识内容有毒物的MADE过程和靶器官、靶分子的反应、细胞调节功能障碍、修复障碍等。

毒作用机制

• 毒物的ADME过程和靶器官
  • 一、毒物在体内转运与转化
    • 终毒物(ultimate toxicant)
      • 直接 与内源靶分子反应/引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性作用的化学物。
      • 原型、代谢产物、活性氧、活性氮、其他内源性分子
  • 二、增毒与解毒作用
    • 增毒（toxication）作用
      • 概念：毒物在体内经生物学转化形成的终毒物的过程
      • 1.亲电子剂
        • 1）插入一个氧原子
        • 2）共轭双键形成
        • 3）化学键异裂产生阳离子亲电子剂
        • 后与亲核物发生反应
      • 2.自由基（free radicals）
        • 定义：在其外层轨道上有一个或多个不成对电子的分子/分子片段
          • 特点：顺磁性、化学反应性极高，半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短
        • 产生
          • 1）接受一个电子
          • 2）亲核毒物在过氧化物酶催化作用下丢失一个电子形成自由基
          • 3）电子向分子转移引起的还原性键均裂过程产生自由基（三氯甲基自由基）
        • 常见：O2－•、HO•、ROO•、Cl•、NO•......
      • 3.亲核物
        • （少见）
          • 具有未共用电子对的中性分子和负离子
          • 苦杏仁、丙烯腈、硝普钠等→氰化物、
          • CO：二卤甲烷氧化脱卤形成
          • 硒化氢：亚硒酸盐与谷胱甘肽反应形成
      • 4.活性氧化还原反应物
    • 解毒（detoxication）作用
      • 概念：消除/阻止终毒物生成的生物转化过程
      • 1.无功能基团毒物的解毒
      • 2.亲核物的解毒
      • 3.亲电子剂的解毒
      • 4.自由基的解毒
        • 与谷胱甘肽结合进行解毒
      • 5.蛋白质毒素的解毒
      • 6.解毒过程失效
• 靶分子的反应
  • 一、靶分子的属性
    • 所有的内源性分子都可能成为毒物的靶点
      • 常见：生物膜；生物大分子；辅因子
    • 作为靶分子，必须具有合适的反应性和空间构型，允许终毒物与其发生共价或非共价反应。
  • 二、终毒物与靶分子的反应类型
    • （一）非共价结合
      • 非极性交互作用或氢键与离子键；键能相对较低，通常是可逆的
      • 番木鳖碱：与脊髓运动神经元甘氨酸受体结合 TCDD：与芳烃受体结合 蛤蚌，河豚毒素：与钠通道结合 佛波酯与蛋白激酶C结合
    • （二）共价结合
      • 1.软亲电物较易与软亲核物结合；硬亲电物较易与硬亲核物结合。软，是指较低的电荷/半径比
      • 银、汞等归为软亲电物易与软亲核物结合，如巯基； 锂、钙、钡等硬亲电物优先与硬亲核物结合，如羧基和磷酸盐阴离子； 铬、铅等位于两个极端之间，能与亲核物普遍反应
      • 2.中性自由基：羟自由基加入到DNA碱基中；NO2•、Cl3C•
    • （三）去氢反应
      • 中性自由基能从内源性化合物中去除H原子，生成新的内源性自由基
    • （四）电子转移
      • 化学毒物能够将血红蛋白中的二价铁[Fe(II)] 转变成三价铁[Fe(III)] ，形成高铁血红蛋白。如亚硝酸盐、苯胺等。
    • （五）酶促反应
      • 蓖麻毒素
        • 肉毒毒素是一种锌依赖的蛋白酶，能水解胆碱能神经元的神经递质分泌过程中的一种融合蛋白，阻断神经递质乙酰胆碱的释放，引起瘫痪。
  • 三、终毒物对靶分子的有害影响
    • （一）靶分子功能失调
      • 1.某些毒物模拟内源性配体，活化靶分子
      • 2.更多的情况下，毒物则是抑制靶分子的功能
      • 河豚毒素、蛤蚌毒素抑制神经元膜电压激活的钠通道开放； DDT和拟除虫菊酯杀虫剂则抑制钠通道关闭。
      • 3.毒物与蛋白作用，通过改变其结构构型，引起蛋白功能受损
      • 4.毒物可以干扰DNA的模板功能。
        • 黄曲霉毒素氧化物能共价结合于鸟嘌呤的N-7位
    • （二）靶分子的结构破坏
      • 毒物通过与内源性分子形成加合物、发生交联和断裂引起内源性分子初级结构改变。
      • 羟自由基启动的脂质过氧化；膜脂质过氧化的后果
    • （三）新抗原形成
• 细胞调节功能障碍
  • 一、细胞应激
    • 1.热应激
      • 应激原→热休克蛋白HSP→对细胞的非特异性保护作用
      • ①参与新合成蛋白质的正确折叠和运输； ②识别变性蛋白质并与之结合，促使其重新形成天然构象或加速其降解。
    • 2.氧化应激
      • 机体活性氧产生过多或 /和机体抗氧化能力降低，前氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱，从而导致潜在性损伤的病理过程。
      • 活性氧（reactive oxygen species，ROS）
      • 一类由氧形成、分子组成上含有氧且化学性质比氧活泼的物质总称O2－•、HO•、H2O2
      • 活性氮（RNS）
      • NO及其体内继发性产物的总称NO、NO2、ONOO-
    • 3.缺氧应激
      • Ca2+、NO、CO都在信号转导过程中发挥作用
      • 缺氧诱导因子1 HF-1
        • 靶基因：促红细胞生成素(EPO)基因
          • VEGF基因
            • 葡萄糖转运子-1和糖酵解酶基因
              • 血红素加氧酶(HO-1)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因
    • 4.内质网应激
      • 内质网受损、需要加工和包装的蛋白质合成增加时引起内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）。PERK通路；IRE1通路；ATF6通路
    • 5.遗传毒性应激
      • 应激源：遗传毒性致癌剂；致突变物；紫外线和放射核素、大多数化疗药物、细胞正常代谢产物
      • 丝裂原活化蛋白酶（MEPKs）途径
  • 二、细胞调节功能障碍
    • （一）基因表达调节障碍
      • 1.基因转录调节障碍
        • 2.信号转导调节障碍
          • 3.细胞外信号产生的调节障碍
    • （二）细胞瞬息活动的调节障碍
      • 1.电可兴奋细胞的调节障碍
      • 2.其他细胞活动的调节障碍
  • 三、细胞稳态失调
    • （一）机制
      • ATP耗竭
        • 直接抑制ATP合酶； 干扰ADP的传递； 干扰无机磷的传递； 剥夺ATP合酶的驱动力——受控的质子向基质间腔内流的力量
      • 持续性细胞内Ca2+升高
        • 促进Ca 内流，或抑制其从胞质外流的因素都可引起细胞内钙水平的升高。
        • 后果：能量储备耗竭、微丝功能障碍、水解酶活化、ROS和RNS生成、钙调蛋白激活
      • ROS和RNS过量产生
        • 外源化学物可直接生成ROS与RNS
        • 继发于胞内高钙
    • （二）各要素相互关系
      • 细胞ATP的耗竭剥夺了内质网膜和细胞膜上钙泵的动力，引起胞浆Ca2+的升高。随着Ca2+内流进线粒体，ATP合酶发生障碍，影响ATP生成。细胞内高钙促进ROS和RNS的形成，而ROS与RNS使巯基依赖的钙泵氧化失活，又加剧了高钙。ROS与RNS也能消耗ATP储备。NO和ONOO－抑制细胞ATP合成。
    • （三）后果
      • 坏死
        • 凋亡
          • 细胞程序性坏死
• 第四节 修复障碍
  • 一、损伤修复机制
  • 二、修复障碍及其引起的毒作用
    • 炎症
    • 坏死
    • 纤维化
    • 致癌作用
• 第五节 毒物毒作用的表观遗传机制
  • 毒物毒作用的表观遗传机制
    • 基因序列不发生改变，但基因表达发生了可遗传改变，能够稳定传递。
    • 一、DNA甲基化
      • 胞嘧啶第五位碳原子上结合的H被甲基取代
      • 重金属、多环芳烃、环境内分泌干扰物
    • 二、组蛋白修饰
      • 组蛋白修饰异常
    • 三、染色质重塑
    • 四、非编码RNA