口服降糖药

如何选择口服降糖药，若患者有二甲双胍禁忌证或不能耐受二甲双胍，但无已确诊CVD，初始治疗可选择短效或者低血糖风险相对较低的磺酰脲类药物(配合生活方式干预)，尤其是需考虑费用时。

口服降糖药2201WH

• 磺酰脲类药物
  • 概览
    • 通常可使A1C降低1-2个百分点。
  • 初始治疗选择：
    • 若患者有二甲双胍禁忌证或不能耐受二甲双胍，但无已确诊CVD，初始治疗可选择短效或者低血糖风险相对较低的磺酰脲类药物(配合生活方式干预)，尤其是需考虑费用时。
    • 重度高血糖[空腹血浆葡萄糖>13.9mmol/L、随机血糖一致超过16.7mmol/L、A1C>9.5%，但无酮尿或没有自发性体重减轻：如果患者不愿注射给药或者无力负担昂贵的注射用药物，可以选择用大剂量磺酰脲类药物进行初始治疗，也可快速降低重度高血糖患者的血糖。
  • 联合用药选择
    • 初始疗法采用生活方式干预和二甲双胍治疗失败的患者，可联用磺酰脲类药物与其他口服降糖药。一般不与胰岛素联用。
    • 选择短效类型
      • 建议使用短效或低血糖风险相对较低的类型，如格列吡嗪、格列齐特或格列美脲。缓释(modified-release, MR)格列齐特引发低血糖的几率最低。格列本脲和其他长效磺酰脲类药物的低血糖发生率较高。
  • 合并症选药
    • 慢性肾病患者：格列吡嗪或格列美脲
      • 对于慢性肾脏病非透析患者，首选格列吡嗪或格列美脲，因为格列吡嗪比格列本脲起效更快，而且格列吡嗪和格列美脲都经肝脏代谢并主要以非活性代谢产物的形式经尿液排泄。
      • 磺酰脲类药物的代谢产物经肾脏排泄。其中一些代谢产物(如格列本脲的代谢产物)有活性或有微弱的降血糖作用。因此，慢性肾脏病患者出现低血糖的风险更高，应优选代谢产物几乎无活性的短效磺酰脲类，如格列吡嗪或格列美脲
    • CVD的患者：格列美脲
      • 倾向于选择已证实有心血管益处的药物，如GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。
      • 如果无法获得这些药物或者患者不能耐受，但又需要使用磺酰脲类药物以进一步降低血糖，倾向于使用格列美脲，几个研究显示格列美脲有心血管安全性
      • 总体而言，使用第二代磺酰脲类药物时发生心血管事件的风险似乎并未升高
    • 对于心肌梗死患者，磺酰脲类药物治疗的结局可能更差，证据不多
  • 用法用量和监测
    • 剂量原则
      • 若患者体瘦、有慢性肾脏病、虚弱或年龄较大，使用磺酰脲类药物应从剂量范围的低值开始给药，之后缓慢提高剂量。
      • 若是较年轻且胰岛素抵抗程度较高的重度高血糖患者，以较高剂量开始给药。
      • 对于膳食和活动情况多变的患者，推荐采取适合于进餐量和活动计划的可变化给药方案。
    • 常规低剂量初始磺酰脲类药物方案
      • 格列吡嗪，早餐前30分钟服用2.5mg。
      • 格列美脲，早餐时服用1-2mg。对于低血糖风险升高的患者(年龄较大、慢性肾脏病)，初始剂量应为1mg/d。
      • 格列齐特40-80mg/d(年龄较大患者和有慢性肾脏病者采用40mg/d)，或者缓释格列齐特30mg/d；1片规格为80mg的格列齐特片剂相当于缓释格列齐特30mg/d，后者是更长效的剂型。
    • 剂量调整
      • 格列吡嗪，给予5mg、之后10mg，在早餐前或早餐和晚餐前给药，可能就足够了。格列吡嗪说明书中的最大用药剂量达40mg/d。但剂量超过20mg/d很少能改善血糖控制，通常应避免使用更高剂量。
      • 格列美脲，每次增加1mg或2mg(常规日剂量为2-4mg/d，但最高一次4mg、一日2次或一次8mg，一日1次）
      • 如果格列齐特的剂量≥160mg/d，则应分次在早餐和晚餐时服用。缓释格列齐特的最大剂量为120mg/d。
    • 常规大剂量磺酰脲类药物给药方案可用于重度或症状性高血糖患者
      • 格列美脲一次4mg或8mg、一日1次
      • 速释格列吡嗪一次10mg、一日2次
      • 速释格列齐特80mg/d。
    • 不良反应
      • 低血糖
        • 低血糖是常见副作用，不过一般不严重。
        • 较短效磺酰脲类(格列齐特和格列吡嗪)的低血糖事件可能少于较长效磺酰脲类(格列本脲)，格列齐特的低血糖风险最低
        • 警惕以下这些最可能发生低血糖的情况。包括：
        • 运动后或者错过进餐
        • 药物剂量过大
        • 使用较长效药物(格列本脲或缓释剂型)
        • 营养不良或酒精中毒的患者
        • 肾脏或心脏功能受损或者有胃肠道疾病的患者
        • 同时使用水杨酸盐类药物、磺胺类药物、苯氧酸衍生物(例如，吉非贝齐)及华法林[38]
        • 出院后
      • 体重增加
        • 轻度体重增加是磺酰脲类药物的常见副作用
        • 有些患者对磺酰脲类相关体重增加作用非常敏感。
      • 其他不常见副作用包括：恶心、皮肤反应(包括瘙痒、红斑、皮疹、荨麻疹、光敏感性)及肝功能检测结果异常
• 格列奈类
  • 概览
    • 格列奈类药物单药治疗的临床疗效与磺酰脲类药物相似
    • 格列奈类控制餐后血糖的效果优于磺脲类，通过改善高糖毒性间接控制空腹血糖
    • 格列奈类起效迅速且作用持续时间短，有效恢复早期胰岛素分泌时相，此类药物宜餐时给药以减少餐后高血糖
    • 若患者的膳食变化很大或大量进餐后出现严重餐后高血糖，但在其余时间不需要加用药物，可以只在进食此类膳食时使用瑞格列奈
    • 瑞格列奈对存在慢性肾脏病的患者尤其有用
    • 磺酰脲类过敏并且存在二甲双胍禁忌证或不能耐受二甲双胍的患者可用其作为初始治疗。
    • 还可作为添加治疗，用于使用二甲双胍后没有达到目标血糖的患者，尤其是存在磺酰脲类药物禁忌证或者患者不愿意使用胰岛素或其他药物时
  • 药物选择：瑞格列奈
    • 瑞格列奈与那格列奈相比，降糖效果略为更优。瑞格列奈主要由肝脏代谢，仅有不到10%由肾脏排出。因此，该药用于慢性肾脏病患者是安全的。
    • 那格列奈由肝脏代谢，活性代谢产物由肾排泄。慢性肝病或晚期肾病患者若要使用该药，应谨慎。
  • 用法用量和监测
    • 对于既往没有使用过口服降糖药的患者，瑞格列奈的推荐起始剂量为0.5mg，每餐前服用。
    • 对于之前使用口服降糖药治疗且A1C不低于8%的患者，起始剂量为每餐前1mg或2mg。
    • 根据血糖自我监测情况调整剂量。最大剂量为4mg，每餐前服用；如果某餐没有进食，则应略过该餐的餐前药物。
  • 不良反应
    • 引起体重增加的风险与磺酰脲类相近，但低血糖风险可能更低。
    • CYP2C8的强抑制剂(如氯吡格雷)可减少瑞格列奈的清除，从而引起低血糖[47,48]。
    • 使用吉非贝齐会延长瑞格列奈的血浆浓度维持时间，因此两者不应同时使用。
• 二甲双胍
  • 有效剂量1500-2000mg/天，再大意义不大
  • eGFRom124umol/L，男性>133umol/L)，>45可全剂量使用，在中间的不推荐使用。
  • 防止乳酸酸中毒
  • 存在灌注不足或者缺氧时停用，如急性或进行性肾功能损害、急性心力衰竭、肺部感染、休克、脱水等，感冒或泌尿系感染也要注意
  • 接受造影剂检查或外科手术时候
  • 防止维生素B12缺乏
    • 30%有维生素B12缺乏
    • 神经损害多先于巨幼细胞贫血
• DPP-IV 汀
  • 机理
    • 葡萄糖依赖的模式促进B细胞释放胰岛素，促进B细胞增殖和抑制凋亡
    • 葡萄糖依赖的模式抑制A细胞分泌胰岛血糖素
    • 抑制胃排空、减缓肠蠕动和中枢性食欲抑制作用
    • 减轻体重、减少腹腔脂肪沉积、降低餐后高血糖
  • 适用：对DM早期，B细胞损伤不那么严重的患者效果最好