内科-血液系统-巨幼红细胞贫血

2022西综269分高分学长笔记，内容全面重点突出！欢迎交流沟通！考研注定是一场一个人的修炼，但如果能找到一群志同道合的人，在漫漫备考过程中也算是一件温暖的事情啦，我是彼方学长，希望在西综学习方面与大家一起进步！

巨幼红细胞贫血MA

• 非大纲考点，但有可能出题，记住特征
• 概述
  • 叶酸或维生素B12(VitB12)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血( megaloblastic anemia , MA)。
  • 本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。
  • 此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍,故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。
  • 根据缺乏物质的种类,该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯VitB，缺乏性贫血、叶酸和VitB12同时缺乏性贫血。
  • 根据病因可分为:
    • ①食物营养不够:叶酸或Vit B,摄人不足;
    • ②吸收不良:胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成(恶性贫血);
    • ③代谢异常:肝病、某些抗肿瘤药物的影响;
    • ④需要增加:哺乳期孕妇;
    • ⑤利用障碍:嘌呤.嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。
• 病因
  • 叶酸代谢和生理作用
    • 叶酸由 蝶啶、对氨基苯甲酸及L谷氨酸组成,属维生素B族,富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮,可损失50%~90%。
    • 叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。
    • 每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用,转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进人小肠黏膜上皮细胞,再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸( FH2)和四氢叶酸(FH2) ,后者再转变为有生理活性的N'-甲基四氢叶酸(N-FH,) ,经门静脉人肝。其中- -部分N-FH,经胆汁排泄到小肠后重新吸收,即叶酸的肠肝循环。血浆中N5-FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞(经叶酸受体)。
    • 在细胞内,经Vit B，依赖性甲硫氨酸合成酶的作用,N5-FH4,转变为FH,-方面为DNA合成提供- -碳基团如甲基(一-CH2)、甲烯基(-CH,-) 和甲酰基(- -CHO)等;
    • 另-方面, FH,经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸,并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5~20mg,近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外,每日排出2~5μg。
  • 叶酸缺乏的原因
    • ①摄入减少:主要原因是食物加工不当,如烹调时间过长或温度过高,破坏大量叶酸;其次是偏食,食物中蔬菜、肉蛋类减少。
    • ②需要量增加:妊娠期妇女每天叶酸的需要量是400~600ug,生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及慢性肾衰竭长期用血液透析治疗的病人,叶酸的需要都会增加。
    • ③吸收障碍:腹泻、小肠炎症肿瘤和手术及某些药物(抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。
    • ④利用障碍:抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用;一-些先天性酶缺陷(甲基FH,转移酶、N' ,N10-甲烯基FH,还原酶、FH还原酶和亚氨甲基转移酶)可影响叶酸的利用。
    • ⑤叶酸排出增加:血液透析、酗酒可增加叶酸排出。
  • 1.VitB,2代谢和生理作用
    • VitB12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆,以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需VitB12 1μg,主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。
    • 食物中的VitB12。与蛋白结合,经胃酸和胃蛋白酶消化,与蛋白分离,再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B12复合物(R-B.2)。R-B,进入十二指肠经胰蛋白酶作用,R蛋白被降解。
    • 两分子Vit B12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子( intrinsic factor,IF)结合形成IF-B，复合物。IF保护VitB12不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B12受体结合并进人肠上皮细胞,继而经门静脉人肝。
    • 人体内Vit B12的储存量为2 ~ 5mg,其中50% ~ 90%在肝。Vit B12,主要经粪便、尿排出体外。
  • 2. Vit B12缺乏的原因
    • (1)摄人减少:
      • 完全素食者因摄人减少导致Vit B12,缺乏, 正常时, 每天有5~10μg的Vit B|2随胆汁进人肠腔,胃壁细胞分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中的VitB12,故素食者一般经过10~15年才会发展为Vit B.缺乏。
    • (2)吸收障碍:这是VitB2缺乏最常见的原因,可见于:
      • ①内因子缺乏,如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等;
        • 恶性贫血是巨幼红细胞性贫血的一种分型，专指因内因子缺乏导致的贫血
      • ②胃酸和胃蛋白酶缺乏;
      • ③胰蛋白酶缺乏;
      • ④肠道疾病;
      • ⑤先天性内因子缺乏或VitB12吸收障碍;
      • ⑥药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响;
      • ⑦肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖消耗VitBp。
    • (3)利用障碍:先天性转钴蛋白I(TCII)缺乏引起VitB2输送障碍;麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。
• 发病机制
  • 叶酸的各种活性形式,包括N'-甲基FH,和NS,N°-甲烯基FH,作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP,继而形成dTTP。
  • 由于叶酸缺乏，dTTP形成减少,DNA合成障碍、复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大,造成细胞体积增大,胞核发育滯后于胞质,形成巨幼变。
  • 骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变,分化成熟异常,在骨髓中过早死亡,导致全血细胞减少。
    • 原位溶血
    • 无效you M β
  • DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织,影响口腔和胃肠道功能。
  • VitB12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍,这一反应由N° -FH,提供甲基。因此,N'-FH, 转化为甲基FH。障碍,继而引起NS ,N°_甲烯基FH,合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体,故dTTP和DNA合成障碍。
  • VitB12,缺乏还可引起神经精神异常,其机制与两个VitB,依赖性酶(L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶)的催化反应发生障碍有关。
  • 前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍,并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺飞缝鞭中后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。
• 临床表现
  • 1.血液系统表现：
    • 起病缓慢 ,常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少,反复感染和出血。少数病人可出现轻度黄疸。
  • 2.消化系统表现：
    • 口腔黏膜舌乳头萎缩,舌面呈“牛肉样舌”,可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏恶心、腹胀、腹泻或便秘。
  • 2.神经系统表现和精神症状：
    • 对称性远端肢体麻木、深感觉障碍;共济失调或步态不稳;味觉、嗅觉降低;锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进;视力下降、黑朦征;
    • 重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。Vit B2缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。
• 实验室检查
  • 1.血象：
    • 呈大细胞性贫血,MCV增高,MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。
    • 血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失,有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等;
    • 中性粒细胞核分叶过多(5叶核占5%以上或出现6叶以上核),亦可见巨型杆状核粒细胞
    • 三系减低
  • 2.骨髓象：
    • 增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变(胞体大,胞质较胞核成熟，“核幼浆老”);粒系也有巨幼变,成熟粒细胞多分叶;巨核细胞体积增大,分叶过多。骨髓铁染色常增多。
  • 3.血清Vit B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定：
    • 血清Vit B，低于74pmol/L( 100ng/ml)(Vit B,缺乏)。'血清叶酸低于6. 8nmol/L(3ng/ml) ,红细胞叶酸低于227 nmol/L( 100ng/ml) (叶酸缺乏)。
  • 4.其他
    • ①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验(测定放射性核素标记的Vit B12 吸收情况)阳性(恶性贫血);
    • ②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加(VitB，2缺乏)
    • ;③血清间接胆红素可稍增高。
• 诊断鉴别诊断
  • [诊断]
    • ①有叶酸VitB,2缺乏的病因及临床表现;
    • ②外周血呈大细胞性贫血,中性粒细胞核分叶过多;
    • ③骨髓呈典型的巨幼样改变,无其他病态造血表现;
    • ④血清叶酸和(或)VitB，水平降低;
    • ⑤试验性治疗有效。叶酸或Vit B.治疗一周左右网织红细胞上升者,应考虑叶酸或Vit B,缺乏。
  • [鉴别诊断]
    • 1.造血系统肿瘤性疾病如急性髓系细胞白血病M。型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象,叶酸、Vit B12水平不低且补之无效。
    • 2.有红细胞自身抗体的疾病如温抗体型 自身免疫性溶血性贫血、Evans 综合征、免疫相关性全血细胞减少,不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”,又有间接胆红素增高,少数病人尚合并内因子抗体,故极易与单纯叶酸、VitB缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类病人有自身免疫病的特征,用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。
    • 3.合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤,因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状"(成
    • 串状),血细胞自动计数仪测出的MCV偏大,但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。
    • 4.非造血系统疾病甲 状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。
• 治疗
  • (一)原发病的治疗
    • 有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)的MA,应积极治疗原发病;用药后继发的MA,应酌情停药。
  • (二)补充缺乏的营养物质
    • 1.叶酸缺乏口服叶酸 ,每次5~ 10mg,每日3次。用至贫血表现完全消失;若无原发病,不需维持治疗;如同时有VitB.2缺乏,则需同时注射VitB,,否则可加重神经系统损伤。
    • 2. Vit B12缺乏肌注VitB12,每次500μg,每周2次;无Vit B12吸收障碍者可口服VitB12.片剂.500ug,每日1次,直至血象恢复正常;若有神经系统表现,治疗维持半年到1年;恶性贫血病人,治疗维持终身。