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兽医病理学总论
兽医病理学总论部分，通过结合反应生成极性更强，更易溶于水，更利于从尿液或胆汁排出的代谢产物，药理活性完全消失，称为解毒作用。
编辑于2022-03-24 11:07:37- 兽医病理学总论
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总论
药效动力学
药物对机体的作用规律，阐明药物防治疾病的原理
药物防治疾病
通过药物的兴奋或抑制作用调节和恢复机体功能被病理因素破坏的平衡
药物作用
药物小分子和机体细胞大分子之间的初始反应
药理效应
药物作用的结果，表现为机体生理，生化功能的改变。
兴奋
机体在药物的作用下，使机体器官，组织的生理，生化功能增强称兴奋（咖啡因）
抑制
使生理，生化功能减弱称抑制（氯丙嗪）
药物的作用方式
局部作用
药物在吸收进入血液循环以前在用药部位产生的作用
松节油、普鲁卡因的局部麻醉作用（局部麻醉药：普鲁卡因，利多卡因，丁卡因）
全身作用（吸收作用）
药物经吸收进入全身血液循环后分布到作用部位产生的作用。
吸入麻醉药
直接作用（原发作用）
洋地黄主要分布并直接作用于心脏，加强心脏收缩力，改善全身血液循环
间接作用（继发作用）
由于全身血液循环改善，肾血流量增加，尿量增多，表现轻度的利尿作用，使心衰性水肿减轻或消除
药物作用的选择性
机体不同器官，组织对某种药物的敏感性表现明显的差别，对某一器官，组织作用特别强，而对其他组织的作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响，这种现象称药物作用的选择性。
缩宫素对子宫平滑肌的强选择性
原因
药物对不同组织的亲和力不同，能选择性地分布于靶组织 不用组织的代谢速率不同，不同组织酶的分布和活性有很大差别 受体分布的不均一性，不同组织受体分布的多少和类型存在差异
药物作用的双重性
治疗作用
对因治疗（一般情况下首先考虑的）
药物的作用在于消除疾病的原发致病因子
洋地黄治疗慢性充血性心力衰竭引起的水肿
对症治疗（急性的严重的危及生命的先对因治疗，如急性心力衰竭，呼吸困难，惊厥）
药物的作用在于改善疾病症状
对防治疾病产生有利的作用
不良反应
其他与用药目的无关或对动物有害的作用
副作用
药物在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应
毒性作用
急性毒性
多由于用药剂量过大所引起的，心血管，呼吸功能的损害
慢性毒性
长期蓄积后逐渐产生，肝，肾，骨髓的损害
特殊毒性
"三致"作用，致畸，致癌，致突变
在常用剂量时也能产生毒性
氯霉素
抑制骨髓造血机能
氨基糖苷类
较强的肾毒性
变态反应
半抗原药物
抗生素
磺胺
可与血浆蛋白或组织蛋白结合后形成全抗原
继发性反应
二重感染
广谱抗生素导致的继发性感染，因长期应用广谱类抗生素，导致对药物敏感的菌株受到抑制，菌群间的相对平衡收到破坏，致使不敏感的细菌或者抗药的细菌如葡萄球菌，大肠杆菌等大量繁殖，引发的全身性感染
后遗效应
停药后血药浓度已经降至阈值以下时残存的药理效应
抗菌药后效应（PAE）
产生的对机体有利的后遗效应
大多数药物在发挥治疗作用的同时，都存在程度不同的不良反应，这就是药物作用的双重性
药物的构效关系
药理作用的特异性取决于特定的化学结构
化学结构类似的化合物一般能与同一受体或酶结合，产生相似（拟似药）或相反的作用（拮抗药）
多数化合物的左旋体有药理活性，而右旋体无作用
左旋的氯霉素具有抗菌活性
左旋咪唑有抗线虫活性
意义
有助于理解药物作用的性质和机制
寻找和合成新药
药物的量效关系
药效随剂量或浓度的增加而增加的规律性变化
无效量
药物剂量过小，不产生任何效应
半数有效量ED50
药物对50%个体有效的剂量
极量
出现最大效应的剂量
最小中毒量
出现中毒的最低剂量
致死量
引起死亡的量
半数致死量LD50
引起半数动物死亡的量
临床常用量（最小有效量～极量）
量效曲线
横坐标表示剂量，纵坐标表示效应强度的双曲线
以剂量对数为横坐标，效应强度做纵坐标，一条对称的S形曲线
药物作用强度
表示药物达到一定效应（曲线终点）时所需的剂量
药物的最大效应
药物在一定剂量时达到的最大效能
量反应
药理效应的强弱可以用数字或量分级表示
心率，血压，血细胞，体温，血糖浓度（用数据表示的）
质反应 （全或无反应）
在一定的药物浓度或剂量下，使单个患病动物产生特殊的效应，以有或无，阳性或阴性表示
死亡，睡眠，惊厥
质反应量效曲线的斜率表示群体中的药效学差异
治疗指数（TI）
药物LD50和ED50的比值称为治疗指数，数值越大药物越安全
评价药物安全性的
安全范围
（LD50～ED50）
药物作用机制
受体机制
受体：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生物大分子
配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质
受体功能
与配体结合
传递信息
特异性受体的特性
饱和性
受体数量是一定的
特异性
特定的配体与受体的结合是特异性的结合，配体在结构上与受体应是互补的
可逆性
配体与受体的结合是可逆的，药物与受体的复合物可以解离。
受体的分类与调节
细胞膜受体
G蛋白偶联受体
神经递质受体
自体活性物质受体
神经肽受体
趋化因子受体
离子通道受体
乙酰胆碱受体
甘氨酸受体
酪氨酸激酶受体
细胞因子受体
细胞核受体
甾类激素受体
视黄素体受体
甲状腺受体
过氧化酶增值因子受体
受体学说
占领学说
速率学说
诱导契合学说
二态模型
非受体机制
渗透压作用
影响ph
络合作用
药代动力学
药物在机体内的吸收和处置过程，即药物在机体内吸收，分布，生物转化，排泄过程中的变化规律
药物转运方式及分子机制
被动转运（主要）
简单扩散
顺浓度梯度，不消耗能量，没有饱和现象
扩散速率主要决定于膜两侧的浓度梯度和药物的脂溶性，浓度越高，脂溶性越强，扩散越快。
药物的解离度和体液ph。只有非解离型并具有脂溶性的药物才容易通过生物膜，解离型的药物具有极性，脂溶性很低，实际上不能通过生物膜
转运达到平衡时，在解离度高的一侧将有较高的药物浓度。（离子陷阱机制）
酸性药物（水杨酸盐，青霉素，磺胺类）在碱性较高的体液中有较高的浓度，
碱性药物（吩噻嗪类，赛拉嗪，红霉素，土霉素）则在酸性较强的体液中浓度较高
滤过
水性通道，流体静压，渗透压
主动转运
易化扩散
胞饮/吞噬作用
离子对转运
药物的体内过程
吸收
药物从用药部位进入血液循环的过程，静脉注射无无吸收过程
给药途径
内服给药
小肠（主要吸收部位）
影响因素
固体剂型
排空率
牛没有排空率，
PH
酸性药物主要在胃里吸收，因为大部分不解离， 碱性药物大部分在小肠吸收，因为，在胃部解离，不易吸收
胃肠内容物的充盈度
饭前吃药效果好
药物的相互作用
有些金属或者矿物质元素可以与四环素，氟喹诺酮类药物在胃肠道发生螯合作用，阻碍药物的吸收，使药物失活
首过效应
内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶，胃肠道酶和微生物的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象称为首过效应，又称首过消除
注射给药
静脉注射（iv）
可立即产生药效，可以控制用药剂量
肌内注射（im）
皮下注射（in）
静脉输注
是达到和维持稳态浓度完全满意的技术
呼吸道给药
吸收快，免去首过效应，特别是呼吸道感染，可以直接局部给药使药物达到感染部位发挥作用
皮肤给药
浇淋剂，脂溶性药物
药物的处置过程
分布
药物从全身循环转运到各器官，组织的过程
影响因素
药物的理化性质，脂溶性，酸碱性，分子质量
血液和组织间的浓度梯度
组织的血流量，肝，肾，肺均是血流量大的组织
药物对组织的亲和力
碘——甲状腺、硫喷妥钠——脂肪组织、四环素，Ca+络合作用——骨组织
与血浆蛋白（白蛋白，清蛋白）结合，分为游离型和结合型，处于动态平衡状态，实际上是一种储存功能
组织屏障
血脑屏障
毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络从形成的血浆与脑脊液之间的屏障
胎盘屏障
胎盘绒毛血流与子宫血窦间的屏障
消除
生物转化
药物在体内经化学变化生成代谢产物的过程称为生物转化
第一步
氧化，还原和水解反应
第二步
结合反应
经第一步代谢生成的极性代谢物或未经代谢的原形药物（磺胺类）能与内源性化合物结合，称为结合反应
解毒作用
通过结合反应生成极性更强，更易溶于水，更利于从尿液或胆汁排出的代谢产物，药理活性完全消失，称为解毒作用
主要器官
肝脏
转化酶系
肝脏微粒体药物代谢酶系 （肝药酶）
酶诱导
促进肝药酶合成增加或活性增强
苯巴比妥，安定，苯海拉明，保泰松，氨基比林，水合氯醛，苯妥因
酶抑制
使肝药酶的合成减少或酶的活性降低
有机磷杀虫剂，氯霉素，乙酰苯胺，利福平，对氨水杨酸，异烟肼
排泄
药物的代谢产物或原形通过各种途径从体内排出的过程
最重要排泄器官
肾脏
以原形排泄的药物
青霉素，二氟沙星，链霉素，氧氟沙星
有利于治疗泌尿道感染
（以大多数代谢产物）磺胺代谢产生的乙酰磺胺可析出结晶
结晶尿，血尿
碳酸氢钠治疗
肾排泄
机制
肾小球滤过
脂溶性或非解离的弱有机电解质（远曲小管重吸收）
肾小管分泌
肾小管重吸收
药物的浓度和在小管液中的解离程度
弱有机酸在碱性溶液中高度解离，重吸收少，排泄快， 在酸性溶液中野解离少，重吸收多，排泄慢
肉食动物尿液呈酸性，草食动物呈碱性
胆汁排泄
肝肠循环
从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物可被直接重吸收 ，另一些与葡萄糖醛酸的结合物则可被肠道微生物的β－葡萄糖苷酸酶所水解并释放出原形药物，然后被重吸收
吲哚美辛，氯霉素，红霉素，吗啡，己烯雌酚
乳腺排泄
碱性药物在乳汁中的浓度高于血浆，酸性药物相反
红霉素，甲氧苄啶（TMP）
乳汁浓度高于血浆浓度
青霉素G,磺胺二甲嘧啶（SM2）
较难从乳汁中排出
基本概念
血药浓度
血浆中的药物浓度
药物效应
药物的生物利用度或组织受体部位的内在敏感性不同的种属差异
药时曲线
以时间为作为横坐标，以血药浓度作为纵坐标，绘制出的曲线，称为血药浓度－时间曲线
非静脉注射给药分期
潜伏期
给药后到开始出现药效的一段时间，快速静脉注射给药一般无潜伏期
持续期
药物维持有效浓度的时间
残留期
体内药物已降到有效浓度以下，但尚未完全从体内消除。
消除半衰期
体内药物浓度或药量下降一半所需要的时间，又称血浆半衰期或生物半衰期
半衰期的意义
是制定给药间隔时间的重要依据， 也是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度 和停药后从体内消除时间的主要参数
药时曲线下面积（AUC）
时间从t0～t∞的药时曲线下面积，反映到达全省循环的药物总量
表观分布容积Vd
药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积，反应药物在体内的分布情况，一般越大，药物穿透组织越多，分布越广，血中药物浓度越低。
体清除率（ClB）
单位时间内机体通过各种消除过程消除药物的血浆容积，单位为mL/（min·kg）
具有相同清除率的药物，表观分布容积越小，半衰期越短
峰浓度
给药后达到的最高血药浓度称为血药峰浓度
给药剂量，给药途径，给药次数及达到时间有关
峰时
达到峰浓度所需的时间称为峰时间
吸收速率和消除速率
平均稳态血药浓度_Css
随着连续多次给药，体内药量不断增加，经过一段时间后达到稳态，此时的血药浓度即为稳态血药浓度
生物利用度（F）
药药物以某种剂型的制剂从给药部位吸收进入全身循环的速率和程度。
决定药物量效关系的首要因素
内服的AUC/静脉注射的AUC（绝对生物利用度）
生物等效性
如果药物具有相同的剂型和剂量，而且药动学过程即药物在动物体内的血药浓度－时间曲线十分相似，则其治疗效果应相同，也就是认为两种药物制剂在治疗上等效。
评价等效性的参数：AUC、Cmax、Tmax
影响药物作用的因素
药物方面的因素
剂量、剂型、给药方案、药物的相互作用
给药方案
包括给药剂型，剂量，途径，时间间隔，和持续时间的给药方法。
疗程
大多数药物必须按一定的剂量和时间多次给药才能达到治疗效果，称为疗程
联合用药
临床上同时使用两种以上的药物治疗疾病
目的是提高疗效，消除或减轻某些药物的毒副作用，适当联合应用抗菌药物也可减少耐药性的产生
药物的相互作用
某一种药物的药动学或药效学由于其他药物的存在而发生改变
药动学的相互作用
吸收
Ph的改变，影响药物的解离和吸收， 螯合作用，四环素，恩诺沙星可与钙，铁镁等金属离子发生螯合作用，影响吸收或使药物失活
拟胆碱药可以加快排空和肠蠕动，使药物迅速排出，吸收不完全 抗胆碱药（阿托品）减少排空率和使肠蠕动减慢，可使吸收速率减慢，峰浓度较低，使药物在胃肠道停留时间延长，使吸收量增加
抗生素治疗可使洋地黄在胃肠道的生物转化减少，吸收增加
新霉素和地高辛合用可影响消化道黏膜的完整性，影响吸收或阻断主动转运过程
分布
普萘洛尔可是心输出量明显减少，从而减少肝的血流量，使寒首过效应药物（利多卡因）的肝清除率减少
很高的血浆蛋白结合率，由于亲和力不同可以被取代 抗凝血药华法林可被三氯醛酸（水合氯醛的代谢物）取代，使游离的华法林大大增加，使抗凝血作用增强，甚至引起出血
生物转化
酶的诱导与抑制
中枢抑制药包括镇静药，安定药，抗惊厥药， 如苯巴比妥能通过诱导肝微粒体酶的合成，提高其活性，从而加速药物本省或其他药物的生物转化，使游离药物的清除率增加，降低药效
氯霉素，利福平，糖皮质激素等则能使药酶抑制，导致游离药物的清除率降低，使药物的代谢减慢，提高血中药物浓度，增强药效
排泄
碱化尿液可以加速水杨酸盐的排泄
丙磺舒与青霉素，可使青霉素的排泄减慢，提高血浆浓度，延长半衰期
药效学的相互作用
协同作用
两药合用的效应大于单药效应的代数和
头孢菌素的肾毒性可由于合用庆大霉素而增加
相加作用
两药合用的效应等于单药效应的代数和
拮抗作用
两药合用的效应小于单药效应的代数和
阿托品与M受体结合而拮抗毛果芸香碱的作用 阿托品与M受体结合使瞳孔括约肌松弛而扩瞳，肾上腺素兴奋α受体，收缩辐射肌而扩瞳，表现为协同作用
镇痛药和抗组胺药能够加强催眠药的作用，二者均对中枢神经系统都表现抑制作用
磺胺类药物抑制二氢叶酸合成酶而抑制细菌的生长繁殖 甲氧苄啶（TMP）与磺胺类药物表现协同作用是由于抑制二氢叶酸还原酶对叶酸代谢起到了双重阻断作用
青霉素与链霉素合用，青霉素阻断了细菌细胞壁的合成，使链霉素更容易进入细胞起杀菌作用
排钾利尿药可增强强心甘的作用 糖皮质激素的水钠潴留作用可以减弱利尿药的作用
体外的相互作用
配伍禁忌
两种以上药物混合使用可能发生体外的相互作用，出现使药物中和，水解破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊，沉淀。产生气体及变色等外观异常的现象，被称为配伍禁忌
在静脉滴注的葡萄糖注射液中加入磺胺嘧啶钠注射液，可见液体中有微细的晶体析出 肌松药琥珀胆碱与麻醉药硫喷妥钠混合，外观上看不到变化，但是琥珀胆碱在碱性溶液中可水解失效
动物方面的因素
种属差异
赛拉嗪对牛最敏感，对猪最不敏感
猫因为缺乏葡萄糖醛酸梅活性，对水杨酸盐特别敏感
吗啡对人，犬，大鼠，小鼠表现为抑制。而对猫，马和虎表现兴奋
生理因素
妊娠动物对拟胆碱药，泻药或能引起子宫收缩加强的药物比较敏感，可能引起流产
病理因素
解热镇痛药能使发热动物降温，对正常体温没有影响
洋地黄对慢性充血性心力衰竭有很好的强心作用，对正常功能的心脏则无明显作用
可的松，泼尼松需在肝内经生物转化后才有作用，所以在肝功能不全的患病动物作用减弱
个体差异
高敏性
在同种动物群体中，有少数个体对药物特别敏感，称为高敏性
耐受性
有少数个体则特别不敏感，称为耐受性
饲养管理和环境因素
镇静药治疗破伤风时，要注意环境的安静
水合氯醛麻醉动物时，要注意保温，给予易消化的饲料
合理用药原则
正确诊断
用药要有明确的指征
熟悉药物在靶动物的药动学
制定周密的用药计划
合理的联合用药
正确处理对因治疗与对症治疗的关系
避免动物性产品中的兽药残留
生物毒性作用
少数的药物经第一步转化后，能生成有高度反应性的中间体，使毒性增强，甚至产生三致作用和细胞坏死等作用
抗肾上腺素药
普萘洛尔
拟肾上腺素药
去甲肾上腺素
肾上腺素
异丙肾上腺素
阿托品作为术前麻醉药
可以抑制腺体的分泌，防止过多的粘液堵塞呼吸道
减轻对心脏的抑制
抑制胃肠平滑肌
马痉挛
反刍动物
制酵药
防止瘤胃膨胀
普鲁卡因
与肾上腺素合用作用时间延长
可以阻断各种神经的冲动传导，广泛应用于浸润麻醉，传导麻醉，脊髓麻醉，蛛网膜下腔麻醉
但弥散性和对黏膜的穿透性差，不适用于表面麻醉
不得与磺胺类和洋地黄合用，因其代谢产物对氨基苯甲酸（PABA）抑制磺胺药的抗菌作用，二乙基氨基乙醇可增强洋地黄的减慢心率，阻滞房室传导的作用。
避免与琥珀胆碱合用，因可以增强琥珀胆碱的毒性，竞争血浆中的AchE