芳酸类非甾体抗炎药物的分析

芳酸类非甾体抗炎药物的分析

第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 书P216-232

• • 阿司匹林及双水杨酯中游离 水杨酸与有关物质的检查
    • 阿司匹林中游离水杨酸 与有关物质的检查（P226）
      • 游离水杨酸
        • 阿司匹林为乙酰水杨酸。 生产过程中因乙酰化反应不完全， 或在精制过程及贮藏期间的水解而产生水杨酸。 对人体有毒。 分子中酚羟基在空气中易被逐渐氧化成 一系列有色（淡黄、红棕、深棕色）鲲型化合物。
      • 有关物质（HPLC法）
    • 双水杨酯中游离水杨酸的检查
  • 对乙酰氨基酚中对氨基酚 和对氯苯乙酰胺的检查（P227-229）
• 含量测定
  • 原料药测定法
    • 直接滴定法 P229 （专属性较差）
      • 将药物溶于中性乙醇、甲醇或丙酮中，以酚酞、酚红或酚磺酞为指示剂， 用氢氧化钠滴定液直接滴。 乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程易水解 （乙醇在使用前+NaOH和→酚酞显中性［粉红色］） 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差 pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法 若SA不合格，不宜采用本法
    • 返滴定法 （剩余滴定法）
      • 美洛昔康含有与羰基共轭的烯醇式羟基，具有羧酸性质（定性），亦用NaOH滴定。 本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP2015 使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。
    • 水解后剩余量滴定法
      • 加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯键水解后， 再用酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠滴定液，可显著提高测定的准确度和精密度。 USP37-NF32、EP8.0等均采用本法测定阿司匹林含量。
  • 药物制剂分析法 两步滴定法：附加—制剂 第一步：NaOH滴定所有的酸： ASA，CA，TA，SA，HAc 第二步：水解后剩余滴定
    • 紫外-可见分光光度法
      • 直接紫外-可见分光光度法
      • 柱分配色谱-紫外分光光度法
    • 高效液相色谱法
• 鉴别试验 （据理化性质，NSAIDs 可采用显色反应、 沉淀反应以及、 紫外-可见分光光度法 和高效液相色谱仪法或 薄层色谱法鉴别）
  • 与三氯化铁反应 （不可用三氯化铁鉴别布洛芬）
    • 水杨酸反应 水杨酸的水溶液+FeCl₃→紫堇色配位化合物 中性/弱酸性pH4-6 阿司匹林+H₂O煮沸水解成水杨酸+FeCl₃ →紫堇色 双水杨酯+NaOH煮沸+FeCl₃→紫色 二氟尼柳+乙醇+FeCl₃ →深紫色
    • 酚羟基反应 对乙酰氨基酚水溶液+FeCl₃→蓝紫色 吡罗昔康+三氯甲烷+ +FeCl₃→红色配位化合物(玫瑰红色) 美洛昔康+三氯甲烷+ +FeCl₃→红色配位化合物(淡紫色) 以上两种药噻嗪环上的烯醇式羟基具有酚羟基的性质
  • 缩合反应
    • 酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下与 二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物。 取本品，加乙醇溶解后，加二硝基苯肼试液， 加热至沸，放冷即产生橙色沉淀。
  • 重氮化-偶合反应 不能用重氮化、非水滴定法→乙酰水杨酸
    • 对乙酰氨基酚具有潜在的芳伯氨基，在酸性(稀HCl)条件下加热水解 可生成对氨基酚，后者具有游离的芳伯氨基，再与NaNO2进行重氮化 反应(在酸性溶液中)，之后再与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。 分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，生成有色的偶氮染料。
  • 其他反应
    • 水解反应
      • 阿司匹林与NaCO₃ △水解 水杨酸钠及醋酸钠 过量稀硫酸酸化 生成白色水杨酸↓ 并发生醋酸的臭气
      • 双水杨酯在氢氧化钠试液煮沸后， 显水杨酸盐的鉴别反应
    • 元素反应(书P223)
      • 1.氯元素： 药物（含氯）+碱→共热转化为氯化物或硫化物进而进行鉴别 2.硫元素 美洛昔康（含硫）高温分解生成H₂S+Pb（NO₃）₂
  • 光谱法
    • （一）紫外-可见分光光度法 1.最大吸收波长法 2.最大与最小吸收波长法 3.吸光度法(物理常数:吸收系数、比旋度、旋光度) 4.吸光度比值法
    • (二)红外分光光度法 红外吸收光谱是由分子振动、转动能级跃迁所产生的分子光谱，与紫外吸收光谱(电子光谱)比较，红外吸收光谱更具指纹特征性。本类药物的原料药均采用红外分光光度法鉴别，亦有少数制剂采用溶剂提取法去除辅料后测定，如布洛芬和对乙酰氨基酚、茶普生、 尼美舒利片剂分别用丙、甲醇和无水乙醇溶解滤过干燥后，采用红外分光光度法鉴别。
  • 色谱法 测前需分离 专属性好
    • (一)薄层色谱法(TLC) 设备简单，操作方便 比移植：对药。品所显斑点和位置 样品所显斑点和位置。
    • (二)高效液相色谱法(HPLC) 供试品保留时间 对照品保留时间
• 结构与性质 (其结构特征为苯环取代的羧酸结构)
  • 主要理化性质：酸性、水解性、 吸收光谱特性、基团或元素特性(P220-221)
• NSAIDs：多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧酸结构 分类：（芳基的取代位置及芳基上的取代基）