药物合成-还原反应

药物合成-还原反应的思维导图，内容包含反应机理、不饱和烃的还原、芳烃的还原反应、氢解反应、羰基（醛、酮）的还原反应等。

还原反应

• 反应机理
  • 电子反应机理
    • 亲核反应——亲核加成
      • a、金属复氢化物对羰基化合物的还原
      • b、金属复氢化物对含氮化合物的还原
      • c、烷氧基铝对羰基化合物的还原
      • d、甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化
      • e、水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原
    • 亲电反应——亲电加成
      • a、硼烷对烯烃的还原
      • b、硼烷对羰基化合物和含氮化合物的还原
  • 分支主题 7
  • 自由基反应机理
    • 电子转移还原
      • a、碱金属对芳香族化合物的还原
      • b、活泼金属对羰基化合物的还原
      • c、活泼金属对含氮化合物的还原
      • d、硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的还原
      • e、活泼金属作用下的氢解反应
    • 自由基取代还原
  • 非均相催化氢化反应机理
    • 催化氢化的机理还没有完全研究清楚，通常认为氢吸附在金属的表面，烯烃也通过p-轨道与金属络合，然后烯烃与氢加成。
    • 其立体化学特征是 —— Syn-addition（顺式加成）
• 不饱和烃的还原
  • 炔烃和烯烃的还原
    • 多相催化氢化法
      • 催化剂
        • ①镍为催化剂:
          • Raney Ni (活性Ni)的制备
        • ②钯(Pd)为催化剂:
          • 载体钯： 加入载体（ 活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3)增大比表面， 增大活性
          • Lindlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉
        • ③铂（Pt）为催化剂
          • 亚当斯催化剂(Adams) PtO2
      • 影响多相氢化因素
        • a. 底物结构：
          • 炔键活性大于烯键，位阻较小的不饱和键活性大于位阻较大的不饱和键。三取代或四取代烯烃需高温和高压，反应方能顺利进行。
        • b. 催化剂的性质：
          • 毒剂：使催化剂中毒的物质。
          • 抑制剂：使催化剂阻化的物质。
      • 应用特点
        • ①选择性还原炔烃和烯烃为饱和烃
          • 除酰卤和芳硝基外，分子中存在其他可还原官能团时，均可用氢化法选择性地还原炔键和烯键。
        • ②炔烃和烯烃的催化加氢为同向加成，以顺式产物为主
        • ③利用催化转移氢化选择性还原炔烃和烯烃
          • 不同类型的烯键，均能用转移氢化加氢，且收率较好，而且选择性高。
    • 二酰亚胺还原
      • 二酰亚胺（HN=NH)为选择性较好的还原试剂，可有效地还原非极性双键（如C=C, N=N等），而极性双键（如C=N,NO,等）不受影响;其也可以作为氢转移试剂。
      • 同向加氢
      • 二酰亚胺来还原烯烃时，末端双键及反式双键的活性较高，因而用于选择性还原。
    • 硼氢化反应
      • 影响因素
        • ①硼烷取代基立体位阻对反应的影响
          • 硼烷对碳-碳双键的加成速率，受反应物与硼烷取代基立体位阻的影响，活性随着硼烷上烷烃取代基数目的增加而降低，选择性反而升高。
        • ②还原底物
          • 硼烷与不对称烯烃加成时，硼原子主要加成到取代基较少的碳原子上
            • 如对位取代苯乙烯与硼烷加成，生成的取代硼烷，其中前者为优势产物，当X为给电子基时更有利于前者的产生。
• 芳烃的还原反应
  • 1. 催化氢化 (高压高温条件下）
    • 芳稠环（萘、蒽、菲）的氢化活性大于苯，取代苯（苯酚、苯胺）的活性也大于苯。取代苯的活性顺序：ArOH > ArNH2 > ArH > ArCOOH > ArCH3
  • 2. 化学还原法——Birch反应（伯奇还原）
    • 碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液
    • 当环上具有吸电子基时，能加速反应，具有给电子基时，则阻碍反应。
• 氢解反应
  • 脱卤氢解
    • 活性顺序：I > Br > Cl >> F，链接的C电子云密度低的氢解活性大
  • 脱苄氢解
    • 与氮和氧相连的苄基因结构不同而脱苄活性不同，根据脱苄活性不同可以进行选择性脱苄
  • 脱硫氢解
    • 催化氢化、锌-乙酸、三苯基膦
• 羰基（醛、酮）的还原反应
  • 一 、还原成烃的反应
    • 1. Clemmensen还原（酸性条件下反应)
      • 锌汞齐的制备：锌粉或锌粒用5%-10%的二氯化汞水溶液处理后制得。
      • 还原不饱和酮时，一般情况下分子中的孤立双键可不受影响，与羰基共轭的双键，则同时被还原，而与酯羰基共轭的双键，仅双键被还原。α，β-不饱和酮的双键同时被还原
      • 羧基、酯键、酰胺不受影响
      • 酮酸及其酯的还原 底物分子若为α-酮酸及其酯类，则只能将酮基还原成羟基﹔而为β-酮酸或y酮酸及其酯类时，则可将酮基还原为亚甲基。
      • 不适用于对酸性条件敏感的羰基化合物的还原
    • 2 . 黄鸣龙还原（碱性条件下还原）
      • 只还原化合物中醛羰基或者酮羰基，不还原羧酸，酯和酰胺的羰基；不影响底物中的羟基和双键
      • 位阻大的酮基也可以被还原。
      • 羰基的α位有离去基团（—X、—OH等），消除反应后得到不饱和化合物
    • 3 . 金属复氢化物和催化氢化还原
  • 还原成醇
    • 1. 金属复氢化合物还原剂（LiAlH4 KBH4）
      • (1) LiAlH4为还原剂
        • 特点：①还原能力强,除 C C ， C X 外，都被还原，选择性弱
        • ②稳定性差，遇水、醇，-SH化合物分解,所以用无水醚为试剂
      • （ 2）KBH4 NaBH4 LiBH4
        • ①活性较LiAlH ' H 4 差,一般只能还原RCOR'(H)但选择性好
        • ② 使用条件:在H2O、ROH中使用， 与LiAlH4正相反
        • 只还原酮羰基，不影响酯基。
        • 饱和醛酮活性大于α,β-不饱和醛酮
    • 2 . 异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley）米尔韦因-庞多夫-韦莱
      • ① 可逆反应， 增加异丙醇铝的用量， 收率提高
      • ② 醛用（ EtO） 3Al; 酮用（ i-PrO） 3Al
      • ③ 反应有选择性， 还原-CHO,or C=O
      • 选择性还原酮羰基，不影响硝基、羟基和酰胺基
      • 选择性还原醛基，不影响不饱和双键
  • 还原胺化
    • 见烃化反应
• 羧酸及其衍生物的还原
  • 腈的还原
    • ① LiAlH4为还原剂
    • ② BH3为还原剂
    • ③ 催化氢化 H2/Pt Ni Pd
      • 反应程度可控
    • 金属复氢化物作还原剂
  • 一、酰卤的还原：Rosenmund（罗森蒙德）反应
    • 酰卤在适当反应条件下，用催化氢化或金属氢化物选择性还原成醛的反应
    • 催化氢化
      • 反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。
      • 反应物分子中存在不饱和双键和羰基时，不受影响。
    • 金属复氢化合物为还原剂
      • ②LiAlH[OC(CH3)3]3/Glyme(乙二醇二甲醚)多用在芳香族酰氯的还原，硝基、氰基、酯键、双键和醚键不受影响
  • 二、酯及酰胺的还原
    • 1、酯还原成醇
      • ①金属复氢化合物为还原剂
        • LiAlH4
        • 铝烷的还原能力比LiAlH4弱，而选择性好，可选择性的还原α,β-不饱和酯的双键和酯基
      • 金属钠为还原剂(Bouveault- BIanc反应)
    • 2、酰胺还原成醛
    • 酰胺还原成胺
      • 还原剂：LiAlH4,CH3COO-BH3+,B2H6
  • 羧酸及酸酐的还原
    • 羧酸还原：四氢铝锂、硼氢化钠、硼烷
    • 酸酐还原
• 含氮化合物的还原
  • 硝基的还原
    • 1 . 活泼金属为还原剂
      • ① 铁为还原剂 铁电子供体,(酸性条件)
        • 硝基苯上含有吸电子取代基反应较容易发生，有给电子基团则反应较难发生，因
        • 酸性条件有利于反应进行，碱性条件可使反应停留在某个阶段
      • ② Zn、Sn为还原剂
        • 锌可在酸性、中性或碱性条件下还原硝基化合物。
        • 还原不影响底物分子中的羟基、亚胺、羧基和不饱和双键
    • 2 . 含硫化合物的还原
      • (1) 硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHS
        • 可选择性还原二硝基苯衍生物中的一个硝基
      • (2)含氧的硫化物
        • 连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在碱性条件下
    • 3 . 催化氢化还原
      • 选择性还原
  • 肟和亚甲胺的还原
    • 金属复氢化物、催化氢化、活泼金属还原
  • 偶氮还原
    • 催化氢化、活泼金属化原、连二亚硫酸钠
    • 用于制备芳胺
  • 叠氮还原
    • 活性镍和钯、氢化铝锂、硼氢化钠、乙硼烷
• 生产药物中间体对氨基酚的最简捷路线