第十九章 自身免疫病

这是一篇关于第十九章 自身免疫病的思维导图，主要内容有概念、自身免疫性疾病的概念、自身耐受的形成和打破、自身免疫病的诱发因素及机制。

自身免疫病

• 概念
  • 免疫耐受
    • 正常机体的免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力，对非己抗原能够发生免疫应答，对自身抗原则处于无应答或微弱应答状态
  • 自身免疫
    • 在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫自稳具有重要的生理学意义
  • 自身免疫病
    • 在某些遗传因素和环境因素等内因和外因诱发下自身免疫耐受状态被打破或自身免疫性细胞调节异常，免疫系统对自身抗原产生持续迁延的免疫应答，造成了自身组织细胞损伤或功能异常而导致的临床病症
• 自身免疫性疾病的概念
  • 自身免疫性疾病的定义
    • 可发现高效价的自身抗体和自身免疫淋巴细胞
    • 可发现抗体所针对的靶抗原，并可在相关的组织发现抗体和淋巴细胞的浸润
    • 利用靶抗原可在动物体内诱导出相应的疾病
    • 通过血清或者淋巴细胞的过继转输可以复制相应的疾病
    • 利用免疫抑制剂可缓解症状
  • 自身免疫性疾病的特点
    • 好发与女性
    • 一般为老年人，但是多初发于育龄阶段
    • 具有明显的家族性和遗传倾向
    • 多数自身免疫性疾病为慢性发作和反复迁延
    • 疾病的表现形式复杂多样
    • 多数自身免疫性疾病发病原因不明
  • 自身免疫性疾病的分类
    • 系统性
      • SLE
      • 原发性干燥综合征
    • 器官特异性
      • 桥本甲状腺炎
        • 甲状腺过氧化物酶为靶抗原
      • Graves病
        • TSH受体为靶抗原
      • 1型糖尿病
    • 特殊性
      • 炎症性肠病
        • 克罗恩病
        • 溃疡性结肠炎
        • 肠道定居的微生物诱导
• 自身耐受的形成和打破
  • 自身耐受的形成
    • 未成熟的淋巴细胞遇到了自身抗原
      • 中枢免疫耐受：T,B细胞在胸腺或骨髓发育过程中，未成熟的淋巴细胞表达抗原识别受体以后，如果能够识别自身抗原则会引起淋巴细胞的凋亡或失能
    • 持续高浓度自身抗原的刺激
      • 自身抗原蛋白在组织器官中高表达，从而使得未成熟淋巴细胞甚至是成熟淋巴细胞产生免疫耐受
      • 在感染早期，病原体在体内复制时时免疫系统接受大量抗原刺激却会迅速应答
    • 缺乏活化分子或信号刺激
      • 外周免疫耐受：未发生感染时，抗原呈递细胞不会产生共刺激分子或者促炎细胞因子等活化分子或信号，此时淋巴细胞受到抗原呈递以后则会不活化或分化为Treg
  • 自身耐受的打破
    • 中枢耐受不全
      • 大多数外周组织的特异性抗原在AIRE这一转录因子的作用下表达于DC表面，从而进行淋巴细胞的阴性选择
    • 免疫调节紊乱
      • Treg功能下降
      • AIRE也可以抑制天然Treg在胸腺中的成熟
• 自身免疫病的诱发因素及机制
  • 自身抗原的改变
    • 免疫隔离部位抗原的释放
      • 释放免疫豁免部位，如脑、睾丸、眼球、心肌和子宫等，由于其中的某些自身抗原成分(如神经髓鞘磷脂碱性蛋白、精子、眼晶状体等）和免疫系统相对隔离，因此在免疫系统发育过程中,针对这些隔离自身抗原的淋巴细胞克隆未被清除，而存在于外周免疫器官中
      • 隐蔽抗原
        • =隐蔽抗原
        • 存在于免疫隔离部位的自身抗原成分
        • 在手术、外伤或感染等情况下，隔离抗原可释放入血液和淋巴液，与免疫系统接触，使自身反应性淋巴细胞活化，导致自身免疫病
      • 自身免疫性交感性眼炎
        • 由于眼的外伤,使眼晶状体蛋白进入血液和淋巴液，刺激免疫系统产生特异性CTL，对健侧眼组织发动攻击
      • 多发性硬化症
    • 自身抗原的改变
      • 改变生物、物理、化学以及药物等因素可使自身抗原发生改变，从而产生针对改变自身抗原的自身抗体和T细胞，引起自身免疫病
      • 溶血性贫血
        • 如肺炎支原体感染可改变人红细胞的抗原性，使其刺激机体产生抗红细胞抗体，引起溶血性贫血
        • 一些小分子药物，如青霉素、头孢菌素等，可吸附到红细胞表面，使其获得免疫原性，刺激机体产生抗体,引起药物相关的溶血性贫血
      • 类风湿关节炎
        • 抗原性发生变化的自身IgG，可刺激机体产生针对此IgG的IgM类自身抗体，称为类风湿因子（RF)
        • RF和变性的自身IgG形成的免疫复合物可引发包括类风湿关节炎等多种自身免疫病
      • 系统性红斑狼疮SLE
        • 如果皮肤暴露于紫外线,可使其胸腺嘧啶二聚体增加,使自身DNA成为自身免疫应答的靶抗原;紫外线还可促进角质细胞产生IL-1、TNF-α等细胞因子,诱发自身免疫应答。
    • 分子模拟
      • 定义
        • 有些微生物与人体细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分
      • 多发性硬化症（MS)
      • 急性肾小球肾炎
      • 风湿性心脏病
      • 糖尿病
    • 表位扩展
      • 优势表位
        • 也称原发表位,是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位
      • 隐蔽表位
        • 也称继发表位，其隐藏于抗原内部或密度较低，是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位
      • 表位扩展
        • 指免疫系统先针对抗原的优势表位发生免疫应答，如果未能及时清除抗原，可相继对隐蔽表位发生免疫应答
  • 免疫系统的异常
    • 自身反应性淋巴细胞清除异常
    • 免疫忽视打破
      • 免疫忽视
        • 免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象
    • 淋巴细胞多克隆激活
      • 激活一些病原微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴
      • 某些病毒
        • HIV：诱导自身产生抗红细胞和血小板的抗体
        • EBV：诱导产生抗T细胞、B细胞抗体、抗核抗体、类风湿因子
    • 淋巴细胞凋亡障碍
      • 效应淋巴细胞在行使功能以后通常会通过AICD机制凋亡清除
    • 调节性T细胞功能异常
      • 异常Treg的免疫抑制功能异常是自身免疫病发生的原因
    • MHCⅡ类分子表达异常
  • 遗传因素
    • HLA基因与自身免疫病的相关性
      • 影响胸腺选择机制
      • 影响抗原提呈作用
    • 非HLA基因与自身免疫病的相关性
      • 自身抗原基因
      • 固有免疫相关基因
      • 信号和转录因子基因
      • 细胞因子和受体基因
      • 淋巴细胞调控基因
      • 补体基因
  • 其他因素
    • 性别因素
      • 女性发生多发性硬化MS和SLE的可能性比男性大10〜20倍
      • 患强直性脊柱炎的男性约为女性的3倍
      • SLE患者的雌激素水平普遍升高
    • 年龄因素
      • 老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，从而易发生自身免疫病
• 自身免疫病的病理损伤机制
  • 自身抗体介导
    • 自身抗体直接介导细胞破坏
      • 机制
        • ①激活补体系统，溶解细胞
        • ②补体片段招募中性粒细胞到达局部释放酶和炎症介质引起细胞损伤
        • ③补体片段通过调理吞噬作用促进吞噬细胞损伤自身细胞
        • ④NK细胞通过ADCC杀伤自身细胞
      • 抗血细胞自身抗体所介导的自身免疫性疾病
        • 自身免疫性溶血性贫血
        • 血小板减少性紫癜
          • 自身抗体结合血小板表面的Gp IIb：IIIa
        • 中性粒细胞减少症
        • 自身免疫性血细胞减少症
      • 溶血机制
        • 血管外溶血
          • 脾脏中的巨噬细胞接触到被抗体结合的血细胞以后将其破坏
        • 血管内溶血
          • 抗体结合血细胞以后通过补体途径破坏细胞
    • 自身抗体介导的细胞功能异常
      • 抗细胞表面受体的自身抗体可通过模拟配体的作用，或竞争性阻断配体的效应导致细胞和组织的功能紊乱，引发自身免疫病。
      • 毒性弥漫性甲状腺肿
        • Graves病
          • 由血清中针对促甲状腺激素（TSH)受体的自身抗体所引起、以甲状腺功能亢进为特征的自身免疫病。
          • 该自身抗体可高亲和力持续结合甲状腺上皮细胞膜上的TSH受体，模拟TSH效应，导致甲状腺上皮细胞长期分泌过量的甲状腺素，引起甲亢
      • 重症肌无力MS
        • 是由抗乙酰胆碱受体（AchR )的自身抗体引起的以骨骼肌进行性无力为特征的自身免疫病
    • 自身抗体与自身抗原形成免疫复合物造成组织损伤
      • 肺出血肾炎综合征
        • 抗体与基膜中的抗原反应，生成的物质可通过II型超敏反应的机制激活单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等分泌大量的炎症介质导致组织损伤
      • 血清病
        • 一次输注大量的药物或者血清蛋白导致的
        • 机体中的抗原与抗体结合，通过III型超敏反应的机制诱导组织损伤
        • 抗原清除后则恢复正常
      • SLE
        • 是由多种抗DNA和抗组蛋白自身抗体与相应抗原形成大量的IC沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体造成组织细胞损伤所引起的全身性自身免疫病。
        • 损伤细胞释放的核抗原物质可进一步刺激机体产生更多的自身抗体，形成更多的IC沉积，加重病理损伤。
  • 自身反应性T细胞介导
    • CD4T
      • MS
        • MS患者体内存在髓鞘碱性蛋白（MBP)特异性Thl细胞，可浸润脑组织，引起中枢神经系统炎症损伤
    • CD8T
      • 1型糖尿病
        • CTL能够靶向杀伤和破坏胰岛β细胞
• 自身免疫病的分类
  • 器官特异性自身免疫病
    • 患者的病变一般局限于某一特定的器官，由针对特定器官的耙抗原的自身免疫反应引起
    • 某些自身抗体可通过对靶器官的正常功能过度刺激或抑制而引发器官特异性功能异常型自身免疫病
  • 全身性自身免疫病
    • 系统性自身免疫病
    • 由针对多种器官和组织的靶抗原的自身免疫反应引起，患者的病变可见于多种器官和组织，病变分布广泛，如皮肤、肾脏和关节等均发生病变，表现出各种相关临床体征和症状
• 自身免疫病的基本特征
  • 患者体内可检测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T细胞
  • 自身抗体和（或）自身反应性T细胞介导对自身细胞或自身成分的免疫应答，造成组织细胞损伤或功能障碍;病情转归与自身免疫应答的强度相关;应用免疫抑制剂治疗有效
  • 通过血清或淋巴细胞转输可以被动转移疾病，应用自身抗原或自身抗体可在动物复制出具有相似病理变化的自身免疫病模型
  • 疾病的发生有一定的遗传倾向，且与性别和年龄相关(女性、老年多见）
• 自身免疫病的防治原则
  • 去除引起免疫耐受异常的因素
    • 预防和控制微生物感染
      • 采用疫苗和抗生素控制微生物的感染，尤其是微生物持续性感染，可降低某些自身免疫病的发生率。
    • 谨慎使用药物
      • 如能够引起溶血性贫血的青霉素、头孢菌素等，这些小分子药物可吸附到红细胞表面，使其获得免疫原性，刺激机体产生抗体，引起自身免疫病。
  • 抑制对自身抗原的免疫应答
    • 应用免疫抑制剂
      • 一些真菌代谢物如环孢素和他克莫司均能抑制IL-2等基因活化，进而抑制T细胞分化和增殖，对多种自身免疫病有明显的临床疗效。
      • 皮质激素可通过抑制炎症反应减轻自身免疫病的症状。
    • 应用抗细胞因子及其受体的抗体或阻断剂
      • 如应用TNF-α单抗治疗类风湿关节炎
      • 可溶性TNF受体/Fc融合蛋白和IL-1受体拮抗蛋白（IL-1Ra)治疗类风湿关节炎
    • 应用抗免疫细胞表面分子抗体
      • MHCⅡ类分子的单抗抑制APC的功能
      • 抗CD3和抗CD4 的单抗抑制自身反应性T细胞活化
      • 抗自身反应性T细胞TCR和自身反应性B细胞BCR独特型的抗体清除自身反应性细胞
    • 应用单价抗原或表位肽
      • 自身抗原的单价抗原或表位肽可特异性结合自身抗体，封闭抗体的抗原结合部位，达到阻断自身抗体与自身细胞结合的目的
  • 重建对自身抗原的免疫耐受
    • 通过口服自身抗原诱导免疫耐受
    • 通过模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受
  • 其他
    • 脾脏是清除包被自身抗体的红细胞、血小板或中性粒细胞的主要场所
    • 脾脏切除是治疗自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性中性粒细胞减少症的一种疗法
    • 补充维生素B12可治疗由抗内因子自身抗体引起的恶性贫血