导图社区 缺血—再灌注损伤（IRI）
病理生理学缺血—再灌注损伤：在缺血的基础上，恢复血流后组织损伤反而加重 ，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血—再灌注损伤。
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缺血—损伤再灌注损伤（IRI）缺血—
【概述】
缺血
休克、血栓形成、动脉硬化、血管收缩、血管受压等
组织缺氧
再灌注损伤
恢复血流，出现缺血组织的损伤加重。
病情恶化
「目前，IRI成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植等医疗措施成败的关键因素。
【概念】
在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血—再灌注损伤
【缺血—再灌注损伤的原因和条件】
一、常见的原因（Etiology）
在组织器官缺血基础上的血液再灌注
组织缺血后恢复供血，如断肢再植
新的医疗技术方法，如：动脉搭桥、溶栓疗法等
体外循环条件下的心脏手术：心、脑、肺复苏
二、常见的条件
缺血时间的长短
缺血程度
再灌注的条件
低压、低速、低温、低pH、低钠、低钙液灌流
再灌注损伤⬇️
【O2反常】
低氧溶液灌注组织器官一定时间后（再恢复正常供氧）组织损伤反而更严重，称为氧反常
【Ca+反常】
（无钙溶液灌流大鼠心脏后）再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而更严重，称为钙反常
【pH反常】
在再灌注时（迅速纠正缺血组织的酸中毒），反而会加重缺血再灌注损伤，成为pH值反常。
【主要器官】缺血—再灌注损伤
一、【心脏🫀】缺血—再灌注损伤
（一）心肌舒缩功能降低
氧自由基🔝🔝、钙超载：心肌顿挫主要机制
心肌顿挫（myocardial stunning）：指心肌短时间内缺血后恢复再灌注一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。
（二）再灌注性心律失常
【机制】
1.缺血区心肌/正常区心肌—电生理特性不一：易形成心肌兴奋折返
2.Na+/Ca2+交换蛋白反向激动，Ca2+内流🔝，动作电位后短暂除极化，影响动作电位传导
3.ATP生成⬇️，ATP敏感性钾通道激活，改变心肌电生理特性
子主题
基底膜缺失、肌原纤维结构破坏、心内膜下出血性梗死
二、【脑🧠】缺血—再灌注损伤
（一）对代谢的影响
1. 代谢障碍
2. 缺血：ATP、CP生成⬇️⬇️⬇️
包膜泵功能⬇️
3. 再灌注损伤
ROS🔝
膜损伤、细胞水肿
细胞功能⬇️
4. 细胞内酸中毒
5. 钙超载
6. 突触前兴奋性氨基
7. 激活磷脂酶A2
膜磷脂降解、游离花生四烯酸🔝
8. 激活蛋白酶
微管解聚、DNA降解
N（神经）原骨架破坏
9. 突触前膜、厚膜蛋白质过度磷酸化
N（神经）末梢去极化障碍
（二）对脑功能的影响
脑电图变化
缺血——>病理性慢波
再灌注——>慢波持续并加重
兴奋性aa⬇️（Asp、Glu）；抑制性aa⬆️（Ala，GABA）
（三）对超微结构的影响
脂质过氧化—>血脑屏障破坏
ROS—>胞膜损伤—>细胞/压细胞器肿胀
乳酸⬆️—>脑细胞严重损失
钙超载
线粒体肿胀、钙盐沉积
CNS⬇️
胶质细胞、VEC肿胀，周围间隙增大、白质纤维间隙疏松，微血栓形成
【防治的病理生理性基础】
1.及早恢复血流、控制再灌注条件：低压、低速、低温、低pH、低钠、低钙
2.清除自由基、减轻钙超载
3.细胞保护剂、细胞抑制剂应用
4.缺血预适应、缺血后适应应用
【发生机制】
一、【自由基】的作用（启动因素）
（一）自由基的概念
【自由基free radical】
外层电子轨道上含有单个不配度电子的原子、原子团或分子的总称，化学性质非常活泼，易失去或夺取电子。由氧诱发产生的自由基成为氧自由基。
氧自由基（以氧为中心）
氧自由基
超氧阴离子（O·-）
羟自由基（·OH）
活性氧（ROS）
单线态氧（激发态氧原子）
过氧化氢
脂溶性自由基
烷自由基（L·）
烷氧自由基（LO·）
烷过氧自由基（LOO·）
氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物
其他自由基（氮中心自由基）
一氧化氮（NO·）
过氧亚硝基阴离子（ONOO-）
由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼的化学物质，也称为活性氮
（二）自由基的代谢
【e- + O2（氧自由基的产生）】
e- + O2·-（超氧阴离子）
e- + H2O2
e- + ·OH（羟自由基）【最强】
H2O
98%～99%
线粒体
ATP
自由基代谢（1%～2%）
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
1%～2%
超氧阴离子O·-
羟自由基·OH
单线态氧1O2
SOD
H2O2
清除
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH—PX） 过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）
【Fenton反应】
O2·-可在Fe2+、Cu2+的催化下与H2O2反映生成·OH，这种由金属离子催化的反应称为Fenton反应。
见于 血红蛋白（Hb）、肌红蛋白、儿茶酚胺（CA）及黄嘌呤氧化酶等氧化过程中
【自由基的清除】
1.酶性清除剂
超氧化物歧化酶 SOD（Mn-SOD、Zn-SOD）
超氧阴离子降解
过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶
H2O2降解
1.非酶性清除剂
VitE、VitA、VitC、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白
（三）缺血—再灌注导致OFR生成增多的【机制】
【正常】
O2
98% O2 细胞色素C氧化酶
+4e-
【缺血】
+e-
超氧阴离子O2·-
+H2O
羟自由基
【再灌注】
O2 H2O⬇️
98%O2「Ca+超载」 +4e- 呼吸链酶活性⬇️
OFR🔝
1.黄嘌呤氧化酶形成增多
2.中性粒细胞聚集及激活
自由基+细胞膜—白三烯、补体C3——强趋化活性——大量中性粒细胞聚集激活
再灌注，激活中性粒，耗氧🔝，摄入O2的70%～90%在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成OFR
呼吸爆发（respiratory burst）：再灌注期间组织重新获得O2，激活的中性粒细胞耗氧量增加，产生大量氧自由基，而进一步造成组织细胞的损伤叫做呼吸爆发/氧爆发
3.儿茶酚胺自身氧化增强
应激 缺血缺氧
交感-肾上腺髓质
香草扁桃酸（正常）
CA释放🔝
单胺氧化酶
肾上腺素红
4.线粒体功能损伤
缺氧
ATP⬇️
Ca2+进入线粒体（钙超载）
电子传递链功能下降
OFR产生增多
Mn-SOD减少
OFR清除减少
（四）自由基损伤作用
【氧化应激】（Oxidative stress）
当体内的ROS（OFR）增多，并破坏机体氧化/还原的正常平衡，引起细胞氧化损伤的病理过程
1.膜脂质过氧化增强（生物膜是自由基攻击的主要部位）
1.膜结构破坏
膜脂质过氧化 膜不饱和脂肪酸⬇️膜液态性⬇️流动性⬇️通透性⬆️
2.促进自由基及其他生物活性物质的生成
激活 磷脂酶C/D 【PG TXA2⬆️ LT生成⬆️】 炎症反应加剧
3.改变血管正常功能
OH·促白细胞贴壁 超氧阴离子灭活NO
4.ATP生成减少
线粒体膜受损、功能抑制
2.蛋白质功能抑制
直接抑制作用
破坏酶的活性中心—巯基，使之形成二硫键
某些酶、膜蛋白之间形成二聚体或多聚物
间接抑制作用
抑制钙泵、钠泵、细胞肿胀、Ca2+超载
细胞信号转导功能障碍
3.核酸及染色体破坏
二、钙超载（Calcium overload）
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
（一）【胞内Ca2+稳态调节】
1、Ca2+进入胞液途径
质膜钙通道
电压依赖性【钙离子】通道（VOC）
受体操纵性【钙离子】通道（ROC）
2、Ca2+离开胞液通道
细胞内钙库释放通道
Ca2+泵
Na+—Ca2+交换
Ca2+—H+交换
（二）缺血—再灌注导致（钙超载）【机制】
1.Na+—Ca2+交换反向激活
直接激活：胞内高Na+
间接激活：胞内高H+
胞内pH⬇️
再灌注
Na+—H+ 交换🔝
胞内Na+🔝
Na+—Ca2+ 交换
胞外Ca2+内流🔝
2.儿茶酚胺释放增加
3.生物膜损伤
（三） 钙超载引起缺血—再灌注损伤的【机制】
三、白细胞的损伤作用（关键原因）
（一）缺血—再灌注时白细胞增多的【机制】
1.粘附分子生成增多
整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子、血小板内皮细胞粘附分子
2.趋化因子生成增多
磷脂膜降解——花生四烯酸代谢产物增多（强趋化作用）
（二）WBC介导缺血—再灌注损伤的【机制】
1.「微血管」损伤
（1）微血管血液流变学改变（Block）
WBC体积大、变形能力⬇️、粘附、滚动、阻塞（无复流现象）
（加重缺血缺氧）无复流现象：解除缺血原因并没有使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。
（2）微血管口径改变
（3）微血管通透性增高
2.「细胞」损伤
炎症反应失控
WBC聚集、呼吸爆发
炎症介质
血管通透性🔝
（心肌）细胞损伤、坏死
