第一章药物设计的生科基础

这是一个关于第一章药物设计的生科基础的思维导图，主要内容有药物作用生物靶点、药物、生物大分子靶点相互作用、生物膜与药物的跨膜转运。

药物设计的生科基础

• 药物作用生物靶点
  • 定义：生物靶点是与药物特异性结合的生物大分子
    • 存在位置：机体靶器官的细胞膜上或细胞质内
  • 分类
    • 受体
    • 酶
    • 离子通道
    • 核酸
  • 结构功能（自学）
• 药物、生物大分子靶点相互作用
  • 化学本质
    • 静电相互作用、化学键（共价键、非共价键）
    • 共价键结合
      • 特点：1.最强相互作用，结合后不易断裂，不可逆性结合 2.加热和使用活性大的化学试剂使共价键开裂
      • 举例：有机磷农药、胆碱酯酶抑制剂、烷化剂类抗肿瘤药、贝塔-内酰胺类抗生素
    • 非共价键结合（弱相互作用）
      • 离子键（非共价键中最强）
        • 离子偶极
        • 偶极偶极
      • 氢键：药物与生物大分子靶点的最基本结合形式
      • 电荷转移
      • 疏水键
      • 范得华力：最弱，普遍存在
  • 适配关系
    • 药物与靶点互补性
      • 非结构特异性药物：药物与靶点通过理化性质
      • 结构特异性药物
        • 特点：1.药物与靶点分子的电荷的分布与匹配 2.药物与靶点分子中各基团和原子空间排列与构象互补（互补性越大，特异性结合程度越高，作用越强）
        • 举例：吗啡与合成镇痛药
          • 化学结构特点：
            • 分子具有一个平坦芳环结构
            • 一个碱性中心，大部分电离为阳离子，碱性中心与平坦芳环共平面
            • 含哌啶或其类似结构，烃基部分在立体构型中
          • 设想靶点：
            • 一个平坦结构（与药物苯环通过范得华力结合）
            • 一个阴离子部位
            • 一个方向适合的口袋结构（与哌啶环适应）
    • 影响药物与靶点契合的立体化学因素
      • 几何异构：顺反异构（双键或环）
      • 光学异构：S/R
  • 基本理论
    • 占领学说
    • 诱导契合学说
    • …
• 生物膜与药物的跨膜转运
  • 生物膜基本结构及功能
    • 基本结构
      • 流动镶嵌学说：生物膜是以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌穿插着可以活动的球状蛋白质或微丝微管等
      • 脂质双层：两层，亲脂性磷脂分子的脂肪酸长链在中央，亲水性碱基在内外两侧
        • 脂肪长链不饱和程度越高，温度上升，流动性增大；少量胆固醇加入，流动性降低
      • 糖链：并非所有生物膜都有eg.内质网和革兰阳性菌生物膜没有糖链；多数位于整合蛋白质或少量连在类脂质外侧 亲水端；有特异性亲和能力
      • 蛋白质
        • 整合蛋白质（内在蛋白）：含量多（70～80%）内嵌蛋白质是转运物质的载体、离子泵、酶、受体
        • 表面蛋白质（外周蛋白：含量少（20-30%），多位于脂质双层内侧表面
      • 金属离子：钙离子、镁离子
    • 生物膜液晶态（了解）
      • 定义：在一定条件下，一种既有固态晶体排列又有液体流动性的过渡态
      • 向溶性的近晶型液晶
  • 生物膜物质转运机制及调节
    • 被动转运与膜的除极化
      • 被动转运（下山转运、顺梯度转运）：药物从膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散，不消耗能量，不需要载体，无饱和和竞争性抑制；与膜两侧浓度差呈正比；非解离型（解离与PH有关）、极性小、脂溶性大的药物易通过（大多数药物转运方式）
        • 解离特性：弱酸性或弱碱性药物在50％解离时溶液的PH
        • 弱酸性药物（巴比妥类）中毒时，碱化尿液加速药物排出
    • 主动转运与膜的复极化
      • 主动转运（上山转运）：药物从膜的低浓度一侧逆浓度梯度向膜的高浓度一侧转运，消耗能量，需要特异性载体，与浓度差无关，有饱和性、选择性、竞争性抑制
        • 丙磺舒竞争性抑制青霉素分泌，使青霉素的血药浓度升高 依他尼酸竞争性抑制尿酸排泄
  • 影响膜转运的分子药理学
    • 膜稳定剂类药物的分子机制（自学）
    • 抑制ATP酶药物的作用机制（P24）
• Na泵