药理学第三十九章 抗菌药物概论

课本内容总结＋PPT，抗菌药物概论，详细的总结了概述。抗菌药物常用术语。抗菌药物的作用机制，抗菌药物合理应用原则。细菌的耐药性。

抗菌药物概论

• 概述
  • 化学治疗（化疗）：主要指针对所有病原体（包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗
  • 抗微生物药：是指用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物 主要包括抗菌药物、抗真菌药、抗病毒药
  • 理想抗菌药特点
    • ①对细菌有高度选择性
    • ②对人体无毒或毒性很低
    • ③细菌不易对其产生耐药性
    • ④具有很好的药动学特点
    • ⑤最好为强效、速效和长效的药物
    • ⑥使用方便，价格低廉
• 抗菌药物常用术语
  • 抗菌药物 ( antibacterial drugs )
    • 是指对细菌有抑制或杀灭作用的药物
    • 分类
      • 抗生素
      • 人工合成药物（磺胺类和喹诺酮等）
  • 抗生素( antibiotics )
    • 是由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的,能杀灭或抑制其他微生物的物质。抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素,前者由微生物产生,后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。
    • 分类
      • 天然抗生素：微生物产生
      • 人工半合成抗生素：对天然抗生素改造
  • 抗菌谱( antibacterial spectrum )
    • 是指抗菌药物的抗菌范围
    • 分类
      • 广谱抗菌药：指对多种病原微生物有效的抗菌药,如四环素( tetracycline ),氯霉素( chloramphenicol ),第三、四代氟喹诺酮类( fluoroquinolones ),广谱青霉素和广谱头孢菌素。
      • 窄谱抗菌药：指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物,如异烟肼( isoniazid )仅对结核杆菌有作用,而对其他细菌无效。
    • 抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础
  • 抑菌药 ( bacteriostatic drugs）
    • 是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物,如四环素类、红霉素类、磺胺类等。
  • 杀菌药( bactericidal drugs )
    • 是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物,如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等
  • 抗菌活性 ( antimicrobial activity )
    • 是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。
    • 体外抗菌活性
      • 最低抑菌浓度（MIC）:是指体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度
      • 最低杀菌浓度（MBC）：是指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度
      • 测定抗菌药物抗菌活性大小的指标
  • 化疗指数 ( chemotherapeutic index , CI )
    • 是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标
    • 以化疗药物的半数动物致死量(LD50)与治疗感染动物的半数有效量( ED50)之比来表示: LD50 /ED50,或者用5%的致死量( LD5)与95%的有效量( ED95 )之比来表示: LD5/ ED95 。
    • 化疗指数越大,表明该药物的毒性越小,临床应用价值越高。
    • 注意
      • 1.化疗指数＞5，可做临床研究
      • 2.青霉素类药物化疗指数大,几乎对机体无毒性,但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。
  • 抗生素后效应 ( post antibiotic effect , PAE )
    • 通常以时间表示，如氨基糖苷类抗生素对G-杆菌体外试验结果是1-3h
    • 指细菌与抗生素短暂接触,抗生素浓度下降,低于 MIC 或消失后,细菌生长仍受到持续抑制的效应,这种效应即抗生素后效应。包括氨基苷类抗生素和喹诺酮类,又称为浓度依赖性抗菌药,即药物浓度越高,抗菌活性越强。
    • 另一类无明显 PAE 的抗菌药,其抗菌效力主要与药物浓度在一定范围内持续时间有关,药物浓度达到4~5倍 MIC 时,抗菌活性达到饱和,即使增加药物浓度,其杀菌效力无明显改变 类药物又称时间依赖性抗菌药,如β-内酰胺类抗菌药
  • 首次接触效应 ( first expose effect )
    • 是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应,再度接触时不再出现该强大效应,或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强,需要间隔相当时间(数小时)以后,才会再起作用。
    • 氨基苷类抗生素具有明显的首次接触效应。
• 抗菌药物的作用机制
  • 作用机制：主要通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力，从而达到抑制或杀灭细菌的作用。
  • 1.影响细菌细胞壁的合成
    • 细胞壁主要成分为肽聚糖，又称黏肽。对繁殖期细菌的作用较静止期强
    • 青霉素类、头孢菌素类、磷霉素类、环丝氨酸、杆菌肽等通过抑制细胞壁合成而发挥作用
    • 青霉素和头孢霉素作用机制：与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀裂解
  • 2.改变胞质膜的通透性
  • 3.抑制蛋白质的合成
  • 4.影响核酸和叶酸代谢
• 抗菌药物合理应用原则
  • 增强作用-(1+1)>2 如:①+②，②+③ 相加作用-(1+1)=2 如:②+③，③+④ 无关/累加作用(1+1)<2，>1 如:①+④ 拮抗作用-(1+1)<1 如:①+③ ①繁殖期杀菌药:青霉素类、头孢菌素类 ②静止期杀菌药:氨基苷类、多粘菌素、喹诺酮类 ③速效抑菌药: 四环素、氯霉素、大环内酯类 ④慢效抑菌药: 磺胺类
    • ①+② 合用可获协同作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素配伍治疗肠球菌心内膜炎， 是由于属①类抗菌药的青霉素破坏细胞壁而使2类抗菌药链霉素、庆大霉素易进入 细菌细胞内靶位的缘故
    • ①+③ 合用时，由于③类抗菌药迅速抑制蛋白质合成而使细菌处于静止状态， 造成①类抗菌药的抗菌活性减弱的拮抗作用，如青霉素与四环素类合用。
• 细菌的耐药性
  • 1.细菌耐药性的产生
    • 细菌耐药性( bacterial resistance )是细菌产生对抗菌药物不敏感的现象,产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。
  • 2.耐药性的种类
    • 根据发生原因,耐药性可分为固有耐药和获得性耐药
    • 固有耐药性又称天然耐药性,是由细菌染色体基因决定, 不会改变。 如：①链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药; ②肠道革兰阴性杆菌对青霉素 G 天然耐药; ③铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感
    • 获得性耐药性是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。 可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移到染色体，成为固有耐药。 如①金葡菌产生β-内酰胺酶而对于β-内酰胺类抗生素耐药。
  • 耐药的机制
    • 1.产生灭活酶
      • ①β-内酰胺酶（为水解酶）：由染色体或质粒介导，G+菌对β-内酰胺类耐药
      • ②氨基苷类抗生素钝化酶（为合成酶）：常用酶乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶， G-菌对氨基苷类耐药
      • ③其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素; 产生酯酶灭活大环内酯类抗生素; 金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。
    • 2.抗菌药物作用靶位改变
      • PBPs改变→细菌对青霉素耐药 P10蛋白的改变→细菌对链霉素耐药
      • ①改变靶细胞结构
      • ②靶细胞的数量增加
      • ③生成耐药靶蛋白
    • 3.改变细胞外膜通透性
      • 减少膜孔蛋白数量或孔径→降低外膜通透性
    • 4.影响主动流出系统
      • 减少膜孔蛋白数量或孔径
      • 细菌的主动流出系统主要有主要有转运子、附加蛋白和外膜蛋白三个蛋白组成
  • 耐药基因的转移方式
    • 突变
      • 对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变,导致蛋白质结构的改变,不能与相应的药物结合或结合能力降低。 喹诺酮类(回旋酶基因突变)、利福平( RNA 聚合酶基因突变)的耐药性产生都是通过突变引起的。
    • 接合
    • 转化
    • 转导
  • 多重耐药的产生与对策
    • 多重耐药性（MDR）:细菌同时对三类或三类以上常用抗微生物药物发生的耐药性
    • 超级细菌泛指临床上出现的对多种抗菌药物菌均耐药的细菌
    • 耐甲氧西林金葡菌具有多重耐药
• 青霉素低浓度抑菌，高浓度杀菌