第七章筛查

筛检（screening）是针对临床前期或早期的疾病阶段，运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将表面健康人群中那些可能患病或缺陷的个体，同那些可能无病者鉴别开来的一系列卫生服务措施。又称为三早预防，即早发现，早诊断，早治疗，达到降低疾病的死亡率，改善患者预后的目的，是疾病的二级预防措施。

第七章筛查

• 概述
  • 如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后。
  • 筛查的概念
    • 筛检（screening）是针对临床前期或早期的疾病阶段，运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将表面健康人群中那些可能患病或缺陷的个体，同那些可能无病者鉴别开来的一系列卫生服务措施。又称为三早预防，即早发现，早诊断，早治疗，达到降低疾病的死亡率，改善患者预后的目的，是疾病的二级预防措施。
    • 筛查流程
      • 首先应用筛查试验将受检人群分为两部分，结果阳性者和阴性者，结果阳性者做进一步的诊断（用各种诊断方法，比如金标准）确诊病人接受治疗，非病人与筛检试验阴性者进入随访和下一轮的筛减
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  • 筛检的目的
    • ①发现隐匿的病例。 ② 发现高危人群，可达到一级预防的目的。 ③ 了解疾病的自然史，提示疾病的“冰山现象”。（大多疾病是隐性感染为主，少数有临床症状，大多数没有的，需要进行筛查） ④ 指导合理分配有限的卫生资源。
  • 筛检的类型
    • ①按对象的范围：整群筛检；选择性筛检
      • 种群筛查是指在疾病患病率很高的情况下，对一定范围内人群的全体对象进行无差别普遍筛查
      • 选择性筛查又称为高危人群筛查，选择疾病的高危人群筛查（比如某职业或有某种暴露的人群）
    • ②按项目的多少：单项筛检；多项筛检；多病种筛查 ③ 按筛检目的：治疗性筛检和预防性筛检 ④按组织方式：主动性筛检和机会性筛检（主动是通过有组织的宣传介绍，动员群众到服务点进行检查 机会性筛查是在病人就医过程中，对非专科就诊的人群进行筛查）
  • 筛查的实施原则
    • 筛查项目计划的内容
      • ①选择筛查疾病的依据 ②明确的目标人群 ③合理的筛查程序：起始筛查年龄、间隔；筛检试验和确诊试验 ④干预和随访方案
    • 四个方面的原则
      • 筛查的疾病的特点
        • ①疾病的现患率高，重大公共卫生问题。 ②疾病自然史清晰，有较长的临床潜隐期；疾病早期标识物，且有简单易行的筛检方法。 ③治疗干预效果明确有效，对副作用有清楚认识。
      • 筛查试验
        • （1）基本特征：准确、简单、经济、安全、可接受。 （2）应有符合不同经济发展和卫生资源水平的筛检方法可供选择
      • 疾病治疗
        • 对筛查出的不同阶段结局均有行之有效的干预方案， 且保证早期治疗的效果应优于晚期治疗。
      • 筛选项目实施计划及评价
        • 应从项目最初即开始项目的评价。
        • 根据WHO制定的新的十条标准进行评价
        • 评价内容
          • ①目标人群是否明确 ②筛查-治疗程序是否有效 ③是否有卫生经济学价值 ③是否符合公平性、可及性以及伦理学原则，人群获益是否超过伤害 ④评估筛查的质控、经费保障及项目风险应对机制等方面
• 筛检试验的评价
  • 定义
    • 筛检试验（screening test）：是用于识别外表健康的人群中那些可能患病个体或具有患病风险个体的方法。
    • 方法
      • 方法：问卷调查、体格检查、内镜检查、X线等物理学检查，也可是细胞学或生物大分子标志物检测技术。
    • 筛检试验和诊断试验的区别
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  • 筛检试验评价内容
    • 真实性（试验方法识别发现病人能力）（在金标准诊断出的病人，筛查试验诊断出的阳性占比）
      • 定义
        • 也称效度，指测量值与实际值相符合的程度，又称为准确性（accuracy）
      • 研究设计
        • 真实性评价采用对比研究的思路，比较筛检试验与疾病的标准方法（金标准）判断结果的一致程度
        • 研究设计种类
          • 横断面设计（可以直接计算预测值）
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          • 病例对照设计（不能直接计算预测值）
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        • 病例对照方法的设计要点
          • ①确定“金标准”：金标准是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。
          • ②选择研究对象
            • 原则：受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群，并尽量满足随机化的抽样原则。
            • 病例组：是指用金标准证实的患有目标疾病的各种临床类型的病例； 非病例组：未患有目标疾病者，包括非患者或与目标疾病易产生混淆的疾病患者（未患该病的其他疾病病人。
          • ③样本量的计算
            • 与样本量大小的有关的因素
              • ①待评价筛检试验的灵敏度（病例组的计算参数）。 ②待评价筛检试验的特异度（非病例组的计算参数）。 ③显著性检验水平a（一般为0.05）。 ④容许误差δ（一般为0.05～0.10）。
              • p为待评价筛检方法的灵敏度或特异度（灵敏度估计病例组样本量，特异度估计非病例组样本量）
          • ④确定筛查结局分类标准或截断值
            • 对筛检试验为分类或等级指标：可根据专业知识判断阳性或阴性。
            • 对筛检试验指标为连续性检测值：需确定判断阳性结果具体取值，即试验阳性的截断值（cut-off value）
          • ⑤盲法测量
            • 控制信息偏倚
      • 资料整理及真实性（准确性）评价指标
        • 资料整理（配对四格表）
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        • 真实性的评价指标
          • 灵敏度与假阴性率、特异度与假阳性率、正确指数和似然比。
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            • 应选择阳性似然比高，阴性似然比低的方法
    • 可靠性（比较同一试验两次结果的精确度）
      • 定义
        • ：也称信度、精确度或可重复性，是指在相同条件下用某测量工具（如筛检试验）重复测量同一受试者时获得相同结果的一致程度。（一般与真实性评价同时开展）
      • 可靠性评价（精确性）评价指标
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          • 根据资料类型来选择指标
            • 配对定量资料
              • ①同一个/同质样品重测：标准差和变异系数;（两个指标的值越小，表示方法的精密度越高） ②对不同质样品（对象）重测：两次测量值相关系数（r），r≥90%，一致性较好。 此外，还可以采用配对t检验，P>0.05，一致性较好。
            • 配对定性资料（配对卡方）
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              • 符合率（一致率）
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              • Kappa值
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                  • 实际的一致率与理论上的一致率的差异
      • 影响筛查试验可靠性的因素
        • ①（个体变异）受试对象生物学变异 ②观察者误差（系统误差） ③实验室条件（系统误差）
    • 预测概率（筛查试验结果阳性者患病可能性）（筛查试验可诊断出的阳性总数中，真阳性（患病）的占比）
      • 定义
        • 是应用筛检结果的阳性和阴性，来估计受检 者为患者和非患者可能性的指标。
      • 计算方法
        • 直接计算法（横断面设计）
          • 阳性预测值
            • 筛查发现的阳性者所中占目标疾病中所占的比例
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          • 阴性预测值
            • 筛检发现的阴性者不换目标疾病的人所占的比例
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          • 真阳性（true positive，TP） 假阳性（false positive，FP） 假阴性（false negative, FN） 真阴性（true negative, TN）
        • 间接计算法（病例对照设计）
          • 在医院开展的，基于病例非病例设计的筛查试验研究，病例组和非病例组的构成比不能代表目标人群的现换患与未患比例，因此不能直接计算预测值
          • 阳性预测值
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          • 阴性预测值
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          • 灵敏度代表真阳性率 特异度代表真阴性率 1➖特异度代表假阴性率 1➖灵敏度代表假阳性率
      • 预测值与真实性指标，现患率的关系
        • 现患率
          • 当灵敏度与特异度一定是疾病患病率降低，阳性预测值降低，阴性预测值升高
        • 真实性指标
          • 当患病率不变时，灵敏度升高，阴性预测值升高
          • 当患病率不变时，特意异度升高，阳性预测值升高
          • 灵敏度影响阴性预测值 特异度影响阳性预测值
    • 确定连续性测量指标（定量资料）的阳性截断值
      • 截断值: 确定阳性或阴性结果的判断标准，实际操作中需根据患者与非患者的测量值分布的状态判断截断值
      • 两组病人和非病人测量值分布可能现三种状态
        • 独立双峰分布
          • 无重叠 ，把截断值选在患者中的最小值处，筛查实验的判断准确度灵敏度和特异度可达100%
        • 部分重叠双峰分布
          • 病人与非病人分布曲线小部分重叠
          • 截断值的选择应考虑几个方面
            • 如果疾病的预后差，漏诊病人可能带来严重后果，截断值应向提高灵敏度的方向移动
            • 如果即便后续治疗方法不理想（比如一种疾病是必死无疑的），则截断值应向提高特异度的方向移动，减少假阳性对参加者造成的心理压力
            • 一般而言，综合考虑灵敏度与特异度达到平衡，临界值定在非病人与病人的分布曲线的交界处
            • 实际操作时一般采用受试者工作特征曲线P131来决定最佳截断值 ①Roc曲线下面积越接近于1，测量方法真实性越高；等于0.50时，真实性最低，无应用价值
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        • 单峰连续分布
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          • 截断值可选择图形中的拐点，此时尽管误诊率较高，但是尽可能避免漏诊
          • 这类指标通常用于初筛方法
          • 如果病人的测量值完全包含与非病人的范围内，且分布较宽，则不宜采用该类型指标开展疾病筛查
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• 筛检效果的评价
  • 筛检效果评价阶段及研究方法
    • 筛查效果评价的三个阶段
      • 根据筛检实施的不同阶段可能获得的成效，可将筛查效果评价分为①近期收益（yield）、②早中期疾病中间结局改善，以及③长远期人群终末结局风险（死亡）降低这三个人群获益阶段。
    • 研究方法
      • 
        • 局部范围精细化设计的现场干预研究→扩大区域的社区干预研究→推广应用后的验证研究
      • 第一阶段 现场RCT干预研究阶段
        • 多用来评价筛查方法的近期效果
        • 观察指标:近期生物学效果指标，卫生经济学评价
      • 第二阶段 筛检示范区建设阶段: 社区实验研究（类实验）
        • 多用于评价中远期效果
        • 观察指标: 中远期生物学指标，卫生经济学效果指标，可持续性评价指标
      • 第三阶段 验证和应用阶段:观察性研究方法
        • 评价远期效果
        • 观察指标:远期生物学效果，卫生经济学效益，项目的可持续性
        • 研究方法
          • 回顾性队列研究
            • 比较参加筛查人群的死亡率和未参加筛查人群的死亡率
          • 病例对照研究
            • 死亡病例中的筛查率，存活者中的筛查率
          • 生态学研究
            • 比较开展地区和未开展地区人群归因死亡率的变化
  • 筛查项目评价内容及指标
    • 评价内容
      • 收益
        • 指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗
        • 常用的指标
          • 阳性预测值（越高越好）
          • 转诊率或筛查阳性率（该指标不宜太高）
            • 筛查阳性人数占筛查目标人数的比例
          • 早诊早治率（越高越好）
            • 早期病例，在筛查所发现的全部病例中所占的比例
        • 提高筛检收益的方法
          • 高危人群策略
            • 高危人群中开展筛检，可提高阳性预测值，更符合低成本，高效益的原则
          • 采用联合试验
            • 采用两种或两种以上筛检试验检查同一受试对象，以提高筛检的灵敏度，特异度，增加筛检的收益
            • 联合的形式
              • 串联试验
                • 提高特异度，降低灵敏度，降低误诊率
              • 并联实验
                • 提高灵敏度，降低特异度，降低漏诊率
      • 生物学效果指标
        • 是根据筛查能改善疾病的中间或终末结局状态（发病或预后）的观察终点来设定的，通常采用率为指标
        • 常用的指标是
          • 结局测量指标
            • 归因死亡率
              • 是评价筛查人群长远期获益的终点结局指标
            • 死亡率，复发率，病死率，生存率和生存时间
              • 评价筛查人群早期或中期获益的终点结局指标
          • 关联指标
            • 随机对照实验中:
              • 效果指数，保护率，归因危险度
            • 观察性研究
              • 归因危险度
          • 需要筛检人数
            • 相当于实验流行病学中需要治疗人数（NNT）
            • 对照组和筛检组的疾病归因死亡率之差（AR），AR取倒数，AR/1
              • 该指标表示减少一例目标疾病病例的死亡，需要筛选多少人，人数越少越好
      • 卫生经济学评价
        • 筛查成本
          • 提供卫生服务过程中所消耗的资源
        • 成本效果分析
          • 效果是在筛检项目开展后，健康改善方面所取得的生物学效果（比如死亡率下降，复发率下降）
          • 成本效果比（比如每延长一年生存期所消耗的成本）
        • 成本效用分析
          • 效用是综合了生物学效果和人们对结果主观感受和功能状况的指标
          • 成本效用比（不仅关心病人能活多久，还关心生活的质量）
        • 成本效益分析（最佳的评价指标）
          • 效益是指健康改善的结局，用货币质量来衡量
        • 卫生经济学模型
      • 安全性和伦理学评价
        • 安全性问题
          • 安全性评估就是评价人群获益是否远超过伤害，以及害可接受的程度
          • 评估伤害的指标:过度诊断治疗率，不良事件发生率
        • 伦理学
          • 要遵循医学伦理学准则，尊重个人意愿，有益无害公正
      • 项目可持续性评价
        • 人群接受度
          • 影响项目的可持续性和效果
        • 政策，经济及人力支持环境
          • 项目的可持续性 （受国家政策支持，项目经费保障
• 筛查效果评价中常见的偏倚
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  • 时间领先是指临床前筛查诊断的时点至常规临床诊断时点之间的时间间隔
  • 志愿者身体条件状态偏好
  • 可逆病例:筛查出的病变正处于良性阶段，可逆转至正常状态 惰性病例:有些病例可能终身疾病无进展，短时间内不会恶化