7.3-7垂体疾病

内容包括1.垂体分泌过多类疾病(催乳素PRL瘤.生长激素GH瘤的特点.临床表现及诊断治疗)2.垂体分泌过少类疾病（腺垂体功能减退症，尿崩症DI.的特点.临床表现及诊断治疗）

垂体激素分泌过多类疾病

• • 垂体概述
• • 垂体概述
    • 解剖
      • 脑垂体位于鞍内,腺体卵圆形,分为腺垂体和神经垂体两部分
        • 腺垂体在前,源自前肠顶端的突起,是内分泌器官
        • 神经垂体在后,起自间脑底部突起,是脑的一部分
      • 正中隆凸为漏斗后下部的隆起,是下丘脑和腺垂体间血管联系的重要部位
    • 功能
      • 腺垂体分泌激素
        • 包括泌乳素( PRL).生长激素(GH).促肾上脲皮质激系(ACTH).促甲状腺激素(TSH).卵泡刺激素(FSH).黄体生成素(LH)和促黑素(MSH)
      • 神经垂体由神经胶质细胞和神经纤维组成,无内分泌功能
        • 储存抗利尿激素和催产素(由下丘脑视上核和室旁核分泌的,沿下丘脑垂体束输送而来)
    • 垂体腺瘤
      • 分类
        • 按激素分泌细胞的起源分类
          • 催乳素瘤(PRL瘤)生长激素瘤(GH瘤).促肾上腺皮质激素瘤（ACTH瘤)促甲状腺激素瘤(TSH瘤)和混合性腺瘤等
        • 按肿瘤大小分类
          • 微腺瘤(直径<10mm).大腺瘤(直径≥10mm)
        • 按肿瘤部位分类
          • 鞍内肿瘤和鞍外肿瘤鞍外发展(肿瘤超越鞍膈)
        • 按肿瘤浸润性分类
          • 扩张型和浸润型肿瘤,后者极为少见
        • 按肿瘤的激素分泌功能分类
          • 功能性垂体腺瘤
            • 是指腺瘤激素分泌过多致血中激素水平增高,有激素分泌过多的临床表现
          • 无功能性垂体腺瘤
            • 是指无激素分泌,激素分泌量不足以致血中水平升高,或分泌的激素无生物学活性(如糖蛋白激素α-亚单位),无激素分泌过多的临床表现
      • 流行病学
        • 在一般人群中
          • 垂体腺瘤以PRL瘤最常见(占45%),其次为GH瘤和ACTH瘤,TSH瘤与LH/FSH瘤少见
        • 在老年人群中
          • 以无功能腺瘤最常见,其次为GH瘤和PRL大腺瘤
• • 催乳素PRL瘤
• • 催乳素PRL瘤
    • 临床表现
      • 高PRL血症的相关临床表现
        • 女性
          • 月经失调和不孕
            • 轻度→黄体功能不足而反复流产
            • 严重→排卵障碍
              • 表现为功能失调性子宫出血.月经稀发.闭经.不育症
          • 溢乳
          • 可有体重增加.骨痛.骨密度减低.骨质疏松
        • 男性
          • 勃起功能障碍,性欲减退,生精减退.男性不育,第二性征减退
      • PRL瘤压迫症状
        • 女性
          • 催乳素瘤多为微腺瘤,压迫症状少见; 若为大腺瘤可压迫促性腺激素细胞,导致性腺功能低下
        • 男性
          • 多为大腺瘤,常产生压迫症状
            • 可压迫垂体正常组织而有甲状腺.肾上腺功能减退
    • 诊断
      • 定性诊断
        • 测定血清PRL浓度
          • 正常人PRL基础浓度一般<20ug/L
            • 生理因素刺激的PRL升高一般不超过100ug/L
          • 基础值>200u.g/L,则PRL瘤的可能性极大 若>300ug/L,则可确诊
      • 定位诊断
        • MRI为首选检查
          • MRI可发现直径3mm的微腺瘤,对于临床诊断有肯定价值
        • CT为次选检查
      • 诊断流程
    • 治疗
      • 无症状的微腺瘤
        • 不需治疗
        • 每6个月复查血PRL水平及垂体CT/MRI
      • 药物治疗(首选)
        • 适应证
          • 月经紊乱.不孕不育.泌乳.骨质疏松.脑神经受压的所有高PRL血症病人
        • 首选药物
          • 多巴胺受体激动剂(溴隐亭.卡麦角林.喹高利特)
            • 在停药后易复发,需长期服用
      • 手术治疗
        • 指征
          • ①药物治疗无效
          • 药物治疗反应较大不能耐受者
          • 巨大垂体腺瘤伴明显视力障碍,药物治疗一段时间后无明显改善者
          • 侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者
          • 拒绝长期药物治疗者
          • 垂体腺瘤复发者
      • 放射治疗
        • 适用于
          • 大的侵袭性肿瘤.术后残留或复发的肿瘤
          • 药物治疗无效或不能耐受药物治疗者
          • 有手术禁忌或拒绝手术的病人.不愿长期服药的病人
• • 生长激素GH瘤
• • 生长激素GH瘤
    • 特点
      • 由于生长激素持续过量分泌,在儿童可导致巨人症,在成人可导致肢端肥大症
      • 以大腺瘤多见,常伴有局部浸润,但多为良性肿瘤,恶性罕见
      • 几乎都是垂体生长激素分泌细胞腺瘤导致
    • 临床表现
      • 巨人症
        • 生长发育
          • 生长激素过度分泌,可促进骨骼生长发育
          • 如发生于骨骼融合前,身高均明显长于同龄儿童,持续长高直至青春期发育完全.骨骺团合,身高可达1.8m(女).2.0(男)m以上
          • 软组织可表现为面部粗糙.手脚增厚增大,心肺等内脏增大
        • 腺垂体功能减退
          • 垂体瘤持续发展导致
          • 表现为精神不振.毛发脱落.性欲减退
        • 血糖升高
          • 过多生长激素可拮抗胰岛素作用
          • 导致糖耐量异常或糖尿病
      • 肢端肥大症
        • 骨骼和关节
          • 外貌变化明显
            • 眉弓和颧骨高突,额骨增生肥大,下颌增大前突,齿间隙增宽,咬合困难
            • 手脚掌骨宽厚如铲状,手指.足趾增宽,平底足,具有特征性X线改变
          • 骨关节症状常见
            • 多为腕管综合征.背痛.周围关节痛
        • 皮肤及软组织
          • 面部.手足软组织增厚,全身皮肤变厚变粗,唇肥厚.鼻唇沟隆起.鼻宽舌大,声带粗厚,发音低沉,皮脂腺和汗腺分泌亢进,可有皮肤色素沉着,黑棘皮病,多毛
        • 糖代谢
          • 可有胰岛素抵抗,60%有糖耐量异常,30%有糖尿病
        • 钙磷代谢
          • 血钙正常,血磷升高,骨转换增加,促进骨质疏松发生
        • 心血管系统
          • 包括心肌病变.心脏明显增大.心力衰竭.高血压
        • 呼吸系统
          • 多出现睡眠呼吸暂停
        • 生殖系统
          • 早期男性性欲增强,但以后逐渐减退阳痿
          • 女性性欲减退.不孕.月经紊乱,闭经
        • 致肿瘤作用
          • 结肠息肉.结肠癌.甲状腺癌.肺癌等疾病高发
      • 压迫症状
        • 可压迫正常垂体组织,引起头痛.视物模糊.视力障碍.垂体功能减退.下丘脑功能障碍.甚至垂体卒中等
    • 诊断
      • 定性诊断
        • 血清GH
          • 生理状态下,GH呈脉冲式分泌,具有昼夜节律性
          • 运动.应激.急性低血糖时,GH可明显升高
            • 单次随机GH水平测定不能作为肢端肥大症诊断的可靠依据
        • 葡萄糖生长激素抑制试验 金标准
          • 试验时,口服葡萄糖75g,于口服前30fz,口服后30.60.90.120fz分别采血测GH浓度
            • 多数肢端肥大症病人GH水平不能被抑制 诊断标准为口服葡萄糖耐量后GH不能被抑制至<1ug/L以下
        • 血IGF-1
          • 是反映慢性GH过度分泌的最优指标
            • 其浓度在24小时内变化很小,能反映测定前24小时分泌的GH的生物作用
          • 常作为本病的筛选指标
            • 临床有肢端肥大,但IGF-1无明显变化
              • 怀疑有GH分泌瘤栓塞.病情处于非活动期或为类肢端肥大症等
      • 定位诊断
        • 确定生长激素瘤的来源
        • 颅骨X线
          • 可有蝶鞍扩大.鞍底呈双重轮廓,鞍床被侵蚀
        • 垂体MRI 首选
          • 不仅能发现垂体腺瘤,更能显示与周围组织的关系,如视交叉.海绵窦等是否受压,肿瘤是否侵犯邻近组织
          • 组织分辨率高,能显示肿瘤内出血.坏死和囊性变
        • 垂体CT
          • 对评价蝶鞍骨质破坏情况.发现病变内或周边的钙化灶较敏感
          • 在显示微腺瘤方面敏感性较差
        • 胸部和腹部CT
          • 主要用于诊断或排除垂体外肿瘤
        • 其他影像学检查
          • 必要时可用核素标记的奥曲肽显像,或正电子断层扫描(PET)等协助诊断和观察疗效
    • 治疗
      • 目标
        • 严格控制生化指标
        • 消除或缩小垂体肿瘤并防止其复发
        • 消除或减轻并发症的表现
        • 垂体功能的保留以及重建内分泌平衡
      • 方法
        • 手术治疗(首选)
          • 类别
            • 传统显微镜经鼻蝶窦手术
            • 内镜下经鼻蝶窦手术
          • 注
            • 微腺瘤痊愈率较高
        • 药物治疗
          • 适应证
            • 手术后不能持续改善症状者
            • 没有视交叉受压的大腺瘤病人
            • 病人有明显症状和体征,但没有发现固定肿块者
            • 手术或放疗效果不佳者
            • 不能或不愿手术或放疗者
          • 常用药
            • 生长抑素类似物(奥曲肽)
              • 用于手术治疗不能达标者,控制激素分泌水平
            • 多巴胺受体激动剂
          • 生长激素受体拮抗剂
            • 培维索孟
              • 作用于外周GH受体,阻断GH作用,能降低IGF-1水平 ,但不降低GH,不能单独使用
        • 放射治疗
          • 适应证
            • 手术无法切除肿瘤的病人
            • 药物不能控制肿瘤生长的病人
            • 药物或手术治疗不能使激素水平恢复正常的病人

垂体激素分泌不足类疾病

• • 腺垂体功能减退症
• 腺垂体功能减退症
  • 定义
    • 指各种病因损伤下丘脑.下丘脑-垂体通路.垂体,而导致一种或多种腺垂体激素分泌不足所致的临床综合征
  • 病因
    • 原发性
      • 垂体本身病变引起
        • 垂体瘤(最常见)
          • 垂体瘤的最常见病因为催乳素PRL瘤
          • 原发性(鞍内.鞍旁肿瘤)和转移性肿瘤
      • 先天性
        • Kallmann综合征.Lawrence-Moon-Biedl综合征.Prader Wili综合征
      • 垂体缺血坏死
        • 妊娠期
          • 由于雌激素刺激腺垂体分泌较多PRL,腺垂体增生肥大,血供丰富,易遭受缺血性损害
        • 围生期
          • 前置胎盘.胎盘早剥.胎盘滞留.子宫收缩无力等引起大出血.休克.血栓形成,使垂体缺血坏死
            • 希恩/Sheehan综合征 (产前/后大出血导致的垂体缺血坏死)
          • 注
            • 神经垂体的血流供应不依赖门脉系统,故产后大出血一般不伴神经垂体缺血坏死
      • 蝶鞍区受损
        • 如蝶鞍区手术.放疗.创伤等
      • 垂体感染和炎症
        • 如脑炎.脑膜炎.流行性出血热.梅毒.疟疾等
      • 垂体卒中
      • 垂体浸润
      • 其他
        • 如自身免疫性垂体炎.空泡蝶鞍.海绵窦处颈动脉瘤等
    • 继发性
      • 由下丘脑或其他神经系统病变或垂体门脉系统障碍引起
        • 垂体柄破坏
          • 手术.创伤.肿瘤.炎症等
          • 引起三相性尿崩症
            • 即急性期(4~5天)尿量明显增加,尿渗透压下降
            • 第二阶段(4~5天)尿量迅速减少,尿渗透压上升及血钠降低(与垂体后叶轴索溶解释放过多ADH有关)
            • 第三阶段为永久性尿崩症
        • 下丘脑病变和中枢神经系统疾病
          • 如肿瘤.炎症.肉芽肿.糖皮质激素长期治疗.营养不良
  • 临床表现
    • 腺垂体组织破坏50%以上时,出现临床症状; 破坏75%时,症状明显; 达95%时,症状常较严重
    • 腺垂体各靶腺功能减退
      • 特点
        • CH.LH/FSH分泌不足最早出现,其次为TSH.ACTH分泌不足,单纯PRL缺乏极其罕见
        • 希恩综合征病人因为围生期大出血休克而有全垂体功能减退症,表现为所有垂体激素缺乏
      • 表现
        • LH.FSH和PRL分泌不足→性腺功能减退 (最常见)
          • 女性
            • 常有产后大出血病史,表现为产后无乳(最早表现),闭经.乳腺萎缩.性欲减退.阴道分泌物减少.性交疼痛.不孕.阴毛和腋毛脱落.子宫和阴道萎缩.骨质疏松等
          • 男性
            • 表现为性欲减退.阳痿.胡须.阴毛和腋毛稀少.睾丸萎缩,肌力减弱.脂肪增加.骨质疏松
        • TSH分泌不足→甲状腺功能减退症
          • 腺垂体功能减退症导致的继发性肾上腺皮质功能减退,常合并MSH分泌不足,故皮肤色素减退、面色苍白、乳晕色素浅淡 原发性慢性肾上腺皮质功能减退症可有MSH分泌增多,故全身皮肤色素加深
          • 通常无甲状腺肿大。病人常诉畏寒,皮肤干燥而粗糙,苍白,少光泽,少弹性,少汗等。严重病例可有食欲减退.便秘.精神抑郁.表情淡漠,记忆力减退,行动迟缓等
          • 心电图示心动过缓.低电压.心肌损害.T波平坦.倒置等
        • ACTH分泌不足
          • 病人常极度疲乏,体力软弱。可有厌食.恶心,呕吐.体重减轻.脉搏减弱.血压降低。重症病例有低血糖发作,对外源性胰岛素的敏感性增加
        • MSH分泌不足→皮肤色素减退
          • 面色苍白.乳晕色素浅淡
        • GH分泌不足
          • 儿童期表现为生长发育停滞
          • 成人期表现为肌肉张力和运动能力减弱,腹部脂肪组织增加,骨量减少,骨质疏松,心血管疾病的发生率增高
    • 肿瘤压迫症状
      • 可有头痛.视力障碍,有时出现颅内压增高的症状和体征
    • 垂体危象
      • 病因
        • 在全垂体功能减退症基础上,各种应激(如感染.败血症.腹泻.呕吐.失水.饥饿,寒冷急性心肌梗死,脑血管意外.手术.外伤.麻醉.使用镇静药.安眠药.降糖药等)引起
      • 分型
        • 高热型(>40℃),低温型(<30℃),低血糖型,低血压.循环虚脱型,水中毒型,混合型
      • 表现
        • 高热.循环衰竭.休克.恶心.呕吐.头痛.神志不清.儋妄.抽搐.昏迷等严重垂危状态
  • 诊断
    • 定性诊断
      • 各靶腺激素及腺垂体激素均降低,如雌二醇、24小时尿17-羟皮质类固醇及游离皮质醇、血皮质醇、总T3,总T4,游离T3,游离T4,FSH, LH、 TSH、 ACTH、GH、PRL均减少,血皮质醇节律正常
    • 定位诊断
      • 影像学检查,首选MRI
        • 如尿崩症病例中,正常的高密度神经垂体信号可能消失
        • 颅咽管瘤有特征性 MRI和CT的影像学表现
  • 治疗
    • 病因治疗
      • 针对病因进行治疗
        • 如肿瘤病人可行手术、放疗和化疗
    • 激素替代治疗
      • 需长期用药,甚至终身维持治疗
      • 生长激素缺乏
        • 儿童期补充生长激素可改善病人肌力、血脂异常、抵抗力降低、低血糖等,提高病人的生活质量
      • 促性腺激素缺乏
        • 无生育要求者选用性激素替代, 有生育要求者采用促性腺激素替代
      • TSH缺乏
        • 采用甲状腺激素替代治疗(同甲减)
      • ACTH缺乏
        • 尽快补充肾上腺皮质激素
      • 应先补充糖皮质激素,再补充甲状腺激素,以防肾上腺危象的发生。一般不必补充盐皮质激素
    • 垂体危象急救处理
      • 静脉推注50%葡萄糖抢救低血糖
      • 静脉补充大剂量糖皮质激素
      • 纠正水电解质紊乱
      • 纠正休克
      • 去除病因
• • 尿崩症DI
• 尿崩症DI
  • 定义
    • 中枢性尿崩症
      • 精氨酸加压素AVP/抗利尿激素ADH严重缺乏或部分缺乏
    • 肾性尿崩症
      • 肾脏对AVP不敏感
    • 致肾小管重吸收水的功能障碍,从而引起以多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征
  • 流行病学
    • 可发生于任何年龄,但以青少年为多见 男性多于女性
  • 病因
    • 继发性尿崩症
      • 50%病人为下丘脑神经垂体部位的肿瘤,如颅咽管瘤、松果体瘤、第三脑室肿瘤、转移性肿瘤、白斑病等
      • 10%由头部外伤所致
      • 少数由脑部感染性疾病等引起
    • 遗传性尿崩症
      • 少数病人有家族史,呈常染色体显性遗传
    • 特发性尿崩症
      • 约30%病人找不到任何原因
  • 临床表现
    • 重吸收水障碍→
  • 诊断
    • 初诊尿崩症
      • 若病人持续多尿、烦渴、多饮、尿比重降低,应考虑尿崩症
        • 诊断依据
          • 尿量多,一般4~10L/d
          • 低渗尿,尿渗透压<血浆渗透压,尿渗透压<200mOsm/kg·H20
          • 尿比重降低<1.005
    • 确诊中枢性尿崩症
      • 禁水-加压素试验 (首选)
        • 正常血浆渗透压为290mOsm/kg·H20
        • 正常人
          • 禁水后尿量明显减少,尿液浓缩,尿渗透压升高>800mOsm/kg·H20
          • 注射加压素后,尿渗透压升高幅度不大(5%内)
        • 尿崩症病人
          • 禁水后尿量仍多,尿渗透压不超过血浆渗透压2.5倍(750mOsm/kg·H20)
            • 尿渗透压<血浆渗透压,为完全性尿崩症
            • 尿渗透压>血浆渗透压,为部分尿崩症
          • 注射加压素后,尿渗透压升高明显(＞9%)
            • 升高9-50%
              • 部分性尿崩症
            • 升高50%
              • 完全性尿崩症
        • 注
          • 肾性尿崩症,对加压素不敏感,注射后无变化
          • 当禁水后,发生严重脱水，停止禁水试验.补水
      • 血浆精氨酸加压素测定
        • 正常人血浆AVP=2.3-7.4pmol/L,禁水后明显增高
        • 尿崩症患者血浆AVP低,禁水增高不明显
    • 病因诊断
      • 鞍区MRI/CT检查(首选 MRI)
        • 明确有无垂体占位性病变
  • 治疗
    • 激素替代治疗
      • 去氨加压素(首选)
        • 其抗利尿作用强,而无加压作用,不良反应少
      • 鞣酸加压素
        • 肌肉注射,效果可维持3~4天,具体剂量因人而异
      • 垂体后叶素
        • 维持3~6小时,每日须多次皮下注射,长期应用不便
        • 主要用于脑损伤、手术后出现的尿崩症
    • 其他抗利尿药物
      • 包括氢氯噻嗪、卡马西平、氯横丙脲等
    • 病因治疗
      • 获得性(继发性)尿崩症尽量治疗其原发病