导图社区 中国急性脑卒中临床研究规范共识2018
中国急性脑卒中临床研究设计共性问题
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脑卒中临床研究设计
临床研究选题
原则：不肯定原则
同行讨论
文献查询
最新指南
系统评价/荟萃分析
基于PICOS全面查询
临床问题： 是否已经存在，是否有确定结果
特点
临床意义
有助于更好诊治脑卒中或改善预后
创新性
有原创性理念或对传统理念有改进或修正
对已有知识添加新内容
为认识脑卒中疾病规律增加新知识等
可行性
选择
临床继续、热点、难点、有争议而无高质量研究证据的临床问题
研究目的
研究假说
研究方案设计
研究设计（S）
RCT
参考：CONSORT声明
最关键环节：随机分组方法
生成随机分组序列
（多中心、大样本）计算机生成随机数字，受试者通过电话、传真或网络在线获取分组方案
（样本量小）计算机或随机数字表产生随机分组序列，分组指令装入序列编号的、密封的、不透光的信封内，根据入选先后顺序依次取得并打开信封，按照信封内指令受试者进入试验组或对照组
分组方案隐藏
安慰剂对照
优点
随机分组可使基线的已知和未知影响预后因素在各组间达到均衡，以控制选择偏倚
验证两种因素间的相关性是否为因果关联的最好方 法
缺点
需要特殊研究条件
干预日常临床工作
费时费力费钱
可行性差，实施困难
非随机对照（观察性研究）
参考：STROBE声明
队列研究
定义
根据是否暴露于某种因素将研究对象分为暴露和非暴露组，随访观察一段时间，记录结局，比较两组发生结局的频率有无差异，分析某因素与结局之间有何关系（由果到因）
研究类型
前瞻性
回顾性
双向
较RCT易操作，可行性较好
经典的队列研究为前瞻性，其资料收集和结局的测定等较回顾性研究更准确和完整
可推测因果关系
有时也可以进行回顾性或双向性研究以节约经费和时间
比较费时费力(但结局事件出现的时间较短或频率较高则例外)
观察时间太长则失访率增加
对于罕见结局事件(如罕见疾病)不适用
适用范围
研究某因素与脑卒中发病、诊断或预后的相关性
与RCT区别
仅为分组方法不同，属于非随机对照试验
病例对照研究
定义：对患有某病或发生某一结局(病例组)和未患某病(对照组)的两组患者调查过去或最近有无暴露于某因素的历史，比较两组具有某因素率的差异，分析该因素是否与疾病或结局的发生相关及是否为因果关联（由果到因）
相对快速和便宜
可用于研究罕见疾病／病情／结局事件
回忆偏倚、资料收集可能不准确和不完整或质量较差
注意
着重考虑如何保证资料的完整和准确
试用范围
横断面研究
在某一个时点测定暴露因素和结局，没有随访，不能推断因果关联，只能作为产生假说的初步研究，为进一步深入研究提供参考。
适用范围：初步探讨某因素在不同患者中的分布
质量控制
分组方法
研究开始时确定混杂因素，通过匹配、分层减少组间不均衡
研究对象
严格制定纳入排除标准，减少混杂因素
数据分析
组间基线比较，若影响结局因素组间不平衡，进行校正（多因素分析、倾向评分等）
结果解释
正确判断因素之前是否相关（因果、果因）
卒中登记/注册研究
属于队列研究
设计
多中心 or 单中心
广泛性 or 专题性
作用
无同期对照的描述性和分析性研究，为研究提供基线数据参考
脑卒中新疗法、有创性、风险大或昂贵疗法的初步研究
存在的问题
登记数据数量难确定
根据临床问题涉及登记表：包括基线数据、诊疗情况、随访资料等
随访
参考疗效判断的时点，尽量减少失访
研究类型选择
干预措施疗效评价
首选RCT
多中心、安慰剂双盲
开放对照，盲法判断疗效
次选队列研究/病例对照研究
少见／罕见疾病／病情或新疗法，尤其是创伤性、风险大或昂贵的疗法
病例观察
个案研究
研究对象（P）
确定3大标准
诊断标准
国际/国内公认标准
纳入标准
参考依据：研究目的和前期研究
标准严格：精准性更好，但病例少纳入慢，且样本代表性窄会使研究结果推广性较差
标准宽泛：纳入快、推广性好，但精准性较差
结果阳性时，难以确定纳入病例中哪一亚组人群疗效最佳； 结果阴性时，不能确定是否所有亚组人群均无疗效或某一亚组可能有效
排除标准
可能导致结果偏倚
增加干预风险
影响疗效
收集基线资料
包括对预后或疗效有影响的因素
人口学
临床表现（发病时间、入组时间、症状、体征等）
辅助检查
重要危险因素
病史
疾病严重程度
并发症
治疗情况等
合理估计样本量
考虑因素
试验设计
主要疗效指标的类别及对照组主要疗效指标的发生率
参考前期研究发表的结果
不希望漏掉的最小疗效
即与对照组相差多大时可确定为新疗法有效
检验效能
可能的失访率
操作
确证性试验-大样本
预研究和探索性试验-小样本
高质量小样本可进行系统评价或荟萃分析，与其他同类研究合并分析，也可得出更可靠结论
干预措施（I）
名称
确定剂量
给药途径
开始给药时间
疗程
对照设置（C）
首选安慰剂对照
保障分组隐藏实现真正随机分组避免选择偏倚
疗效评价可保证盲法判效，减少主观干扰，试验质量更容易控制
次选开放对照
注意盲法判效
阳性对照
疗效需是公认的
尽可能双盲双模拟
疗效评价（O）
客观
易测
敏感
患者需求
指标类型
病理
损伤
行动
参与
根据研究目的选择
指标选择
确证性研究
主要指标：临床终点
脑卒中最常用死亡和残疾
mRS
最硬指标：二分类分析
基本恢复0-2分
完全恢复0-1分
死亡/残疾 3-6分
子主题
Barthel
残疾 ＜60分
次要指标
致死性或症状性颅内出血、NIHSS、血管再通率、痴呆/认知功能等
血管再通率
认知结局：MMSE、MoCA
神经功能：NIHSS
情绪测定：HAMD
生活质量评定：SS-QOL
脑出血-GCS评分
康复试验-残疾、生活质量评分、回归社会功能等
慎用中间替代指标和主观结局指标
探索性研究
主要指标
NIHSS评分
GCS评分
影像
血生化等
mRS全量表分段分析
指标评定
时间：1、3、6、12个月，3个月最常用
方式：面对面门诊、家访、电话等
盲法判断疗效
伦理与患者知情同意
临床研究登记/注册
国际高水平临床医学期刊要求研究发表前预先进行临床试验登记-首例入组之前，若未预先登记或注册则不能发表
根据预计发表的杂志要求决定是否进行登记注册
登记注册网址
http://clinicaltrial.gov
http://chictr.org.cn
实施与质量控制
控制失访：＜10%，若＞20%偏倚较大
数据管理和统计学处理
设计开始时咨询统计专家，合作制定数据管理与统计分析计划
根据疗效指标类型选择统计方法和效应量
效应量常用RR或比数比及95%可信区间表达
统计分析
符合方案集分析（PP）
意向治疗分析（ITT）
实效性临床试验采用ITT；PP与ITT不一致，一般以ITT为准； 失访患者，ITT可使用最后一次观察到的数据，也可进行敏感性分析，及假定所有失访患者均为最佳结局或最坏结局急性再次分析，与原有分析结果比较是否有改变
报告撰写与发表
难点：讨论部分
将研究结果于同类研究进行比较，分析异同及可能的原因，解释或推测可能的机制并评价结果的可信度（偏倚或混杂因素处理情况）
说明研究的优势与局限
RCT研究结果发表遵循CONSORT声明
观察性研究结果发表遵循STROBE声明
