镇痛药

脱水重排:吗啡在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡（镇痛作用降低，催吐作用增强，可用作催吐剂） 阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，氯丙嗪是多巴胺受体阻断剂。

镇痛药

• 概述
  • 疼痛
    • 是作用于身体的伤害性刺激在脑内的反应
    • 是一种保护性警觉功能
    • 是许多疾病的常见症状之一
    • 剧烈疼痛会引起血压下降、呼吸衰竭，甚至休克
  • 镇痛药
    • 定义
      • 作用于中枢神经系统，对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物
      • 不影响意识、触觉、听觉
      • 不干扰神经冲动的传导
    • 特点
      • 吗啡类(麻醉性)镇痛药一联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物
      • 药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、 听、触等幻觉 (易被滥用)
      • 用药后极短时间，可产生“毒瘾”
      • 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而 死亡(呼吸抑制)
    • 分类
      • 解热镇痛药
        • 是抑制前列腺素生物合成的一类药(非甾体抗炎药)
      • 麻醉性镇痛药
        • 是与阿片受体作用的一类药
    • 研究方向
      • 1.寻找专属性的k受体激动
        • 目前一些k受体激动剂如镇痛新，由于其对k受体结合选择性不高，在与k受体结合的同时，也能与σ受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的k受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药
      • 2.提高对μ受体亚型的选择性
        • 发现μ受体具有可能微小差别的二种亚型μ1和μ2 μ1受体为纯镇痛受体 μ2受体与一些副作用有关 -如呼吸抑制作用等 寻找专属性的μ，受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药
      • 3.3. 新镇痛靶点的研究
        • 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应
• 一、吗啡生物碱
  • 盐酸吗啡
    • • 化学名:17-甲基-3-羟基-4.5a-环氧-7.8-二脱氢吗啡喃-6a-醇（ 盐酸盐三水合物）
  • 吗啡
    • • 结构特点
        • 五环并合，含部分氢化的菲环(A、B、C环) 哌啶环(D)，呋喃环(E)，有固定的编号
        • 有5个手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性
        • 天然吗啡为左旋体，吗啡右旋体无镇痛作用
        • 5,6,14位的H与9,13 位的乙胺链呈顺式
        • 4,5位的氧桥与乙胺链呈反式
      • 理化性质
        • 1、性质：盐酸吗啡为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。五臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
        • 2、酸碱性 Morphine为两性化合物；酚羟基(酸性)；叔胺基(碱性) ；药用时使用盐酸盐
        • 3、还原性:盐酸吗啡的水溶液在中性和碱性下易被氧化；因此配制注射剂应注意:在最适pH3~5下，充入N，加抗氧剂（对氢醌，连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，维生素C） 光照下被空气氧化，生成伪吗啡（有毒）和N-氧化吗啡，因此应避光保存
        • 4、脱水重排:吗啡在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡（镇痛作用降低，催吐作用增强，可用作催吐剂） 阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，氯丙嗪是多巴胺受体阻断剂
        • 5、颜色鉴别反应：（盐酸吗啡）①与中性FeCl试液反应→蓝色 ②与甲醛硫酸试液反应→蓝紫色(Marquis反应) ③与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→绿色(Frohde反应)
        • 6、限量检查: 原料中产生:可待因 蒂巴因 罂粟酸 储存中产生:伪吗啡 N-氧化吗啡
      • 体内代谢
        • 口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。
• 四、阿片受体与内源性阿片样镇痛物质
  • 吗啡类药物的三点结合受体模型
    • 模型图
    • 设想的三部分
      • ①一个平坦的结构,可以和药物的苯环通过范德华力相互合
      • ②一个阴离子部位能和药物的正电中心以静电结合
      • ③一个方向合适的空穴与哌啶环相适应
  • 激动剂与拮抗剂
  • 内源性镇痛物质
    • • H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 亮氨酸脑啡肽(L-enkephalin)
      • H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin)
      • Tyr=酪氨酸，Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸
    • 脑啡肽
      • 在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生吗啡样作用 现已发现与吗啡相似的肽类物质有20多种，统称为内啡肽。
• 三、合成镇痛药
  • • 开链氨基酮类:美沙酮
      • 理化性质
        • 1.无色结晶或白色结晶性粉末;无臭,味苦.易溶于醇和 氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油.
        • 2.水溶液光照易氧化:溶液变成棕色,pH改变,旋光率降低.
        • 3.药用外消旋体(左旋体活性>右旋体)
        • 4.鉴别反应: 羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 :水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀
      • 体内代谢
      • 临床用途
        • Methadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与Morphine 的哌啶环相似的构象。
        • 为阿片受体激动剂
        • 镇痛 > 吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛，镇咳。
        • 成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近。安全度小，很少用于疼痛。
        • 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。
      • 合成
    • 苯酚哌啶类
      • 哌替啶（度冷丁）
        • 性质
          • 含有醚键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易
        • 临床用途
          • μ阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的1/10
          • 成瘾性<吗啡
          • 常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小)
      • 芬太尼
        • 本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛，亦用于麻醉给药。
    • 苯吗喃类
      • 喷他佐辛（镇痛新）
        • 临床用途
          • 苯吗喃类三环化合物
          • 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
          • k阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用
          • 主要用于镇痛，为吗啡的1/3
    • 吗啡喃类
      • 左啡诺
    • 其他类
      • 奈福泮
• 二、吗啡结构改造药物
  • • 可待因，3位酚羟基烷基化
      • 镇痛药和镇咳药，强度较弱
      • 镇痛活性降低，成瘾性降低
      • 镇痛作用为吗啡的1/10左右，镇咳作用为吗啡的1/4左右
      • 临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水
      • 适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药
    • 海洛因，3，6位两个羟基乙酰化
      • 镇痛及麻用均强于吗啡,毒性也大5~10 倍,成瘾性更大
      • 吗啡酰化后亲脂性增强,静脉注后易透过血脑屏障到达中枢,经代谢转变为6-乙酰吗啡,对μ受体激动作用强于吗啡快感更强
      • 海洛因在 1874 年上市后,由于更易成瘾,产生耐受性和依赖性而被定为禁用的毒品
    • 氢吗啡酮，7、8位间双键氢化还原,6位醇羟基氧化成酮
      • C环改造，活性增强，镇痛作用为吗啡的8-10倍，成瘾性强
      • 被禁用为毒品
    • 埃托啡6位甲基化，7,8位双键还原，6，14位引 入双键，7位引入烷基侧链。
      • 镇痛效力为吗啡的2000-10000倍，但治疗指数低，副作用大，用于野生动物的捕捉
    • 纳洛酮，6位氧化成酮，14位羟基，7.8还原，17位引入 烯丙基
      • 吗啡受体的纯的拮抗剂(17位引入烯丙基或小环甲基)。
      • 研究阿片受体功能的重要工具药，没有镇痛作用，吗啡类药物中毒的解毒剂。