药理学·1·神经系统激动药与阻断药

神经系统激动药和阻断药：Ⅰ相阻滞：打开钠离子通道，引起细胞膜去极化，由于琥珀胆碱不易被AchE降解，可延长细胞膜去极化作用时间，造成短暂的肌纤维收缩作用，之后造成迟缓型麻痹。Ⅱ相阻滞：随着时间流逝，钠离子通道关闭，细胞膜重新极化，但由于被琥珀胆碱持续刺激，Ach-R对Ach不那么敏感，这就阻滞了之后的动作。

神经系统激动药与阻断药

• 胆碱能系统
  • M胆碱受体激动剂
    • 毛果芸香碱
      • 作用
        • 眼
          • 兴奋瞳孔括约肌，缩瞳孔
          • 前房角间隙扩大，降低眼内压
          • 调节痉挛：视近物清晰、远物模糊
        • 腺体
          • 促唾液腺、汗腺分泌
      • 应用
        • 青光眼
          • 开角型（机制不明）
          • 闭角型（降低眼内压）
        • 虹膜睫状体炎
          • 与扩瞳瞳药交替使用
        • 胆碱受体阻断药中毒
      • 不良反应
        • 滴眼时应压迫眼内眦，避免药物流入鼻腔增加吸收而产生不良反应
        • 局部应用副作用较小，吸收后的不良反应主要由 M样作用所致，可用阿托品作拮抗性治疗。
  • N胆碱受体激动剂
    • 尼古丁
      • 对N1、N2受体均有激动作用
      • 无实用价值，仅具有毒理学上意义
  • M、N胆碱受体激动剂
    • 乙酰胆碱
      • 作用复杂
      • 作为药理学研究工具
  • 抗胆碱酯酶药
    • 新斯的明 （易逆性胆碱酯酶抑制药）
      • 作用
        • 对骨骼肌的兴奋作用最强
          • 重症肌无力
        • 对胃肠和膀胱平滑肌的作用较强
          • 手术后腹气胀和尿潴留
        • 对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌的作用较弱
          • 阵发性室上性心动过速
      • 应用
        • 非去极化型肌松：筒箭毒碱中毒
      • 禁忌症
        • 禁用于机械性肠梗阻、尿路埂塞、支气管哮喘
      • 心脏抑制 平滑肌收缩 骨骼肌收缩
    • 有机磷酸酯类（难逆性胆碱酯酶抑制药）
      • 症状
        • N型症状
          • N2：骨骼肌收缩
        • M型症状
          • M1:心脏移植
          • M2:血管扩张
          • M3:腺体分泌
          • M4：平滑肌收缩
            • 胃肠道：厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻
            • 平滑肌收缩；大小便失禁
            • 呼吸肌收缩：呼吸短促、困难
          • M5:瞳孔缩小
        • 中枢型症状
          • 先兴奋不安、全身抽搐，继而出现惊厥，后转为抑制， 出现意识模糊，共济失调，反射消失，昏迷等
        • PS：未出现临床症状前，AchE活性已经明显低于正常
      • 治疗
        • 清除毒物
        • M样症状：注射大剂量阿托品，阿托品化
        • N样症状：及中枢症状：应用胆碱酯酶复活药
          • 氯解磷定
          • 碘解磷定
        • 用药原则： 联合用药、尽早用药 足量用药、重复用药
  • M受体阻滞剂
    • 阿托品
      • 对M受体有较高的选择性，但对M受体各亚型选择性较低。 大剂量的阿托品对神经节的N受体也有阻断作用
      • 作用
        • N1:兴奋心脏，加快心房、房室传导
          • 对心脏：治疗量（0.5mg）：轻度减慢心率 较大剂量（1-2mg）:解除迷走神经对心脏的抑制作用，心率加快
        • 血管扩张，改善微循环（与M受体阻断作用无关）
          • 治疗量：对血管没有明显影响 较大剂量：皮肤血管舒张，出现皮肤潮红、温热症状，以面颈部皮肤为甚。
          • 大剂量能抗感染休克、解除血管痉挛，改善微循环
        • M3:腺体分泌减少（汗腺唾液腺>呼吸道腺体>胃液分泌）
          • 麻醉前抑制腺体分泌
        • M4:松弛内脏平滑肌
          • 敏感度：过度活动或痉挛的平滑肌>正常活动平滑肌 胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌>胆管、输尿管平滑肌>支气管平滑肌>子宫平滑肌
          • 治疗胃肠绞痛、膀胱刺激症状
          • 治疗缓慢型心律失常
          • 胆绞痛和肾绞痛疗效差（需与吗啡类镇痛药合用）
        • M5:瞳孔扩大、调节麻痹 升高眼内压
          • 调节麻痹：睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹
          • 虹膜睫状体炎
          • 应用于验光、眼底检查
        • 中枢神经
          • 治疗量：不明显 较大剂量（1～2mg）：兴奋延髓和大脑 大剂量（5mg）：中枢兴奋明显， 中毒剂量（10mg以上）：由兴奋转为抑制
      • 不良反应
        • 口干眼大看不清，身热脸红乱了心
          • 口干、视力模糊、心率加快，瞳孔扩大及皮肤潮红等
      • 禁忌症
        • 青光眼——眼压越来越高
        • 前列腺肥大——使逼尿肌松驰，括约肌收缩，排尿更加困难
        • 心动过速——心率更加快了
    • 山莨菪碱（654-2）
      • 作用
        • 1、解除内脏平滑肌痉挛及血管痉挛作用与阿托品相似而较强
        • 2、抑制唾液分泌、散瞳作用仅为阿托品的1／20～1／10。
        • 3、不易通过血脑屏障，中枢兴奋作用很弱。
        • 4、具有选择性高、副作用少的优点。
      • 用途
        • 1、用于胃肠平滑肌痉挛所致的胃肠绞痛
        • 2、治疗感染性休克(已取代了阿托品的地位)
      • 不良反应、禁忌症与阿托品类似
    • 山莨菪碱（洋金花）
      • 作用
        • 1、外周作用：与阿托品相似，但抑制腺体分泌较强、扩瞳、调节麻痹作用较弱，对心血管作用较弱；
        • 2、中枢作用 ：以抑制为主，表现为镇静、催眠作用；
        • 3、防晕止吐作用。
      • 用途
        • 1、麻醉前给药
        • 2、晕动症
        • 3、震颤麻痹
    • 阿托品合成品
      • 后马托品
      • 托吡卡胺
      • 特点
        • 1、扩瞳及调节麻痹作用出现快，持续时间短（几个小时），但调节 麻痹作用较弱。
        • 2、适用于验光配镜和眼底检查。但儿童验光时仍须用阿托品。
  • N受体阻滞剂
    • NM胆碱受体阻断药
      • 非除极化型肌松药 （竞争型肌松药）
        • 1 骨骼肌松弛前无肌束颤动现象 2 肌松作用可被抗胆碱酯酶药所拮抗，过量时可用新斯的明解救 3 吸入性全麻药和氨基糖苷类抗生素能增强或者延长本类药物的作用 4肌肉松弛作用可被同类药物增强 5 有不同程度的神经节阻断作用和促组胺释放作用
        • 原理
          • 与N受体结合，但不会打开离子通道，阻滞了细胞膜的去极化而产生肌松作用。 临床上用于辅助呼吸机接入、气管插管和手术中的肌松（可以减少全麻药的使用量。
        • 不能被消化道吸收，只能注射给药，起效很快（两分钟）
        • 先小肌肉再大肌肉：眼部肌肉、脸、手指、大肌肉（脖子、躯干、四肢、膈肌）
        • 筒箭毒碱
      • 除极化型肌松药
        • 1 用药后会出现短暂的肌束颤动，与药物对不同部位的骨 骼肌除极化出现的时间先后不同有关 2 连续用药可产生快速耐受 3 抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其骨骼肌的松弛作用，反而 会加重（过量不能用 新斯的明 解救） 4 治疗剂量并无神经节阻断作用 5 临床用的只有琥珀胆碱
        • 原理
          • Ⅰ相阻滞：打开钠离子通道，引起细胞膜去极化，由于琥 珀胆碱不易被AchE降解，可延长细胞膜去极化作用时间， 造成短暂的肌纤维收缩作用，之后造成迟缓型麻痹。 Ⅱ相阻滞：随着时间流逝，钠离子通道关闭，细胞膜重 新极化，但由于被琥珀胆碱持续刺激，Ach-R对Ach不那 么敏感，这就阻滞了之后的动作。
        • 肌松作用出现快，持续时间短，易控制。
        • 肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢。颈部和四肢 肌肉松弛作用最明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之；呼吸机松弛最不明显
        • 琥珀胆碱
        • 临床应用
          • 1、气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作
          • 2、辅助麻醉
        • 不良反应
          • 1、窒息
          • 2、眼压升高
          • 3、高钾血症
          • 4、恶性发热
          • 5、肌束颤动
          • 6、抑制心脏、升高血压
    • NN胆碱受体阻断药
• 去甲肾上腺素能神经系统
  • NA+肾上腺素受体
    • α受体
      • α1
        • 血管收缩（外周）
        • 瞳孔扩大
      • α2
        • NA释放减少
    • β受体
      • β1
        • 兴奋心脏
      • β2
        • 平滑肌松弛（支气管、胃肠道、膀胱逼尿肌）
        • 血管扩张（冠脉、骨骼肌）
        • 糖原分解
      • β3
        • 脂肪分解
  • 肾上腺素受体激动剂
    • α、β
      • 肾上腺素（AD）
        • 体内过程
          • 口服无效，需注射给药
        • 药理作用
          • 对α、β受体都有强大的激动作用
            • 1、兴奋心脏
              • 治疗量：激动β1受体→心肌收缩力↑心率↑传导↑→心输出 量↑心肌耗氧量↑
              • 大剂量：剂量过大→心律失常→心室颤动
            • 2、收缩和舒张血管
              • 激动皮肤、黏膜和内脏（肾）血管、小动脉和毛细 血管的α1受体→血管收缩（与运动无关的）
              • 激动骨骼肌血管和冠脉血管的β2受体→血管舒张
              • 应急状态下，血流重新分 布，把血液优先供应到运 动器官上去
            • 3、血压
              • 治疗量：β1受体（+）→心收缩力↑、心率↑、传导↑→心输出量↑→收缩压↑ β2受体（+）≥α1受体（+）→扩血管≥缩血管→舒张压不变或↓ 脉压差增加
              • 大剂量：β1受体（+）→心收缩力↑、心率↑、传导↑→心输出量↑→收缩压↑ α1受体（+）> β2受体（+）→缩血管>扩血管→舒张压↑
            • 4、支气管平滑肌
              • β2-R（+）→支气管平滑肌舒张→支气管扩张
              • α1-R（+）→支气管黏膜血管收缩，血管通透性↓，水肿充血↓
              • 抑制组胺、白三烯的释放——支气管哮喘急性发作
            • 5、代谢↑
              • β2R（+） 糖原分解↑
              • β3R（+）脂肪分解 ↑
        • 临床应用
          • 1、心跳停搏 配合心脏按摩、人工呼吸
          • 2、过敏性休克 首选
            • ①激动心脏β1受体，改善心功能 ②激动支气管平滑肌上β2受体，解除支气管痉挛 ③激动骨骼肌血管和冠脉血管的β2受体，改善心肾脑组织的血流量 ④激动支气管上的α1受体，支气管黏膜血管收缩，血管通透性，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难
          • 3.支气管哮喘 急性发作
          • 4.与局麻药合用：延长局麻时间，减轻不良反应（收缩作用）
          • 5.局部止血（1：2000-1：1000）
          • 6.治疗青光眼（促进房水流出，β受体介导的眼内反应脱敏化，降低眼内压
        • 不良反应
          • 一般反应：烦躁、头痛、心悸、血压等
          • 过量过速: 血压↑、心律失常（心室纤颤）（兴奋心脏引起）
        • 禁忌症
          • 器质性心脏病（包括心包炎，心肌炎，冠状动脉性心脏病， 心内膜炎，心脏瓣膜病）、甲亢、高血压、脑动脉硬化、糖 尿病等。
          • 老年人慎用
      • 多巴胺（DA）
        • DA受体：肾血管、肠系黏膜血管、冠状血管扩张
        • 体内过程
          • 口服无效。须注射给药
        • 药理作用
          • 对α、β、DA受体都有强大的激动作用。
            • 1、血管及血压
              • 治疗量：肾血管、肠系黏膜血管、冠状血管扩张， 舒张压 ↓ 心脏兴奋，收缩压 ↑， 所以脉压差↑ 
              • 大剂量：兴奋心脏，心输出量↑，收缩压↑ 激动α1受体，引起血管收缩，激动DA血管、肠系黏膜血管、冠状 血管扩张，外周阻力总体变化不大，故脉压差↓
            • 2、肾功能
              • 治疗量：肾血管扩张，肾血流量↑，肾小球滤过率↑； 抑制肾小管Na+的重吸收，排钠利尿
              • 大剂量：肾血管αR(+),血管收缩，肾血流量↓ 加重肾功能衰竭
        • 临床应用
          • 1、抗休克
            • 作用机制： 1.加强心收缩力； 2.改善重要脏器血液供应（血液分配合理）； 3.升高血压； 4.增加尿量。
            • 如感染性、心源性（首选）、出血性休克
            • 尤伴心肌收缩力减弱、尿量减少患者
          • 2、治疗急性肾衰
            • 与利尿药联合应用
        • 不良反应
          • 过速过量：心律失常、头痛、高血压（减慢滴速或停用可缓解）、肾功能下降
        • 禁忌症
      • 麻黄碱
        • 药理作用
          • 直接和间接激动α、β受体，促进肾上腺 素能神经递质释放，作用与AD相似
            • 1、外周作用比AD缓慢、温和、持久；
            • 2、中枢兴奋作用显著
            • 3、快速耐受性：因麻黄碱促进神经末梢释放递质， 若短期内反复使用→ 递质排空；还有受体饱和因素。
            • 4、性质稳定，可口服。
        • 临床应用
          • 1、防治某些低血压状态：腰麻或硬膜外麻醉
          • 2、鼻粘膜充血引起的鼻塞、皮肤过敏
          • 3、支气管哮喘：预防和轻症治疗
    • α
      • 去甲肾上腺素（NA/NE）
        • 性质
          • 不稳定遇光或碱、氧化变成粉红色， 药用为重酒石酸盐
          • 外源性NA不易透过血脑屏障
        • 体内过程
          • 静脉滴注给药
            • ① 口服收缩胃黏膜，在碱性肠液被氧化易分解。
            • ② 皮下注射收缩血管，发生组织坏死。
            • ③ 静脉推注，引起血压急剧升高，心律紊乱。
        • 药理作用
          • 激动α受体作用强大，对α1、α2受体无选择性。 对心脏β1受体作用较弱。
            • 血管
              • 1、激动血管α1受体，主要使小动脉、小静脉收缩
              • 2、心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，使冠状血管舒张
              • 3、激动血管壁的α2受体，抑制NA释放
            • 心脏
              • 1、α1-R（+）→收缩力↑ 、输出量↑、耗氧量↑ 整体情况下：因血压升高，心率反射性↓。
              • 2、α1-R（+）血管强烈收缩，外周阻力增加，心排 出量不变或者减少。
            • 血压
              • 1、小剂量：缩血管作用不十分剧烈，心脏兴奋使收缩压↑，舒张压升高不明显 脉压差↑
              • 2、大剂量：血管强烈收缩使使外周阻力明显↑，收缩压↑时舒张压↑， 脉压差↓
        • 临床应用
          • 1、休克、低血压
            • 早期神经源性休克 （长期用会引起内脏缺血缺氧，且引起肾衰）
              • （动脉阻力调节障碍血管张力丧失引起外周血管阻力下降，有效循环血容量下降）
            • 嗜铬细胞瘤切除（肾上腺髓质切除）或药物中毒引起的低血压等 （升压——短期小剂量使用）
            • 氯丙嗪、局麻药－－低血压
          • 2、上消化道出血
            • 适量稀释口服，使食管或胃粘膜血管收缩而止血
        • 不良反应
          • 1、局部组织缺血坏死
            • 因：静滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管
            • 治：更换注射部位；5mg酚妥拉明或0.25%普鲁卡因10ml局部浸润注射
          • 2、急性肾功能衰竭
            • 因：滴注时间过长、浓度过高
            • 注意：注意：尿量应>25ml/小时 少尿、无尿患者禁用
          • 3、停药反应
        • 禁忌症
          • 禁忌证：高血压、动脉硬化症、器质性心脏病
      • 间羟胺
        • 作用特点及应用：（与NA相比）
          • ① 缩血管、升血压弱而持久
          • ② 肾血管收缩弱，较少致急性肾衰
          • ③ 兴奋心脏弱，很少致心律失常，可使休克患者心排出量↑
          • ④ 化学性质稳定，除静脉给药外，也可肌内注射
          • ⑤ 连续应用有快速耐受性
          • ⑥ 常作为NA的良好代用品，可用于多种休克早期或其他低血压状态
        • 药理作用
          • 直接激动α受体，对β1受体作用较弱
        • 临床应用
          • 常作为NA的良好代用品，可用于多种休克早期或其他低血压状态
      • 去氧肾上腺素
        • 特点
          • 快速短效，一般不引起眼压升高和调节麻痹
        • 药理作用
          • 激动α1受体
            • 1、升高血压用于防治低血压
            • 2、通过缩血管、升血压使迷走神经反射性兴奋，减慢心率
            • 3、扩瞳 激动瞳孔 α1 受体，用于眼底检查
        • 临床应用
          • 治疗阵发性室上性心动过速
    • β
      • 异丙肾上腺素
        • 体内过程
          • 口服无效，可ivgtt、舌下、气雾给药吸收快
        • 药理作用
          • 激动β1 、β2-R
            • 1、兴奋心脏 ：β1-R（+）→心率↑、传导↑ 、收缩力↑、输出量↑ 、耗氧↑
            • 2.收缩压↑ 、舒张压↓：β1-R（+）→收缩力↑ 、输出量↑→收缩压↑ β2-R（+）→骨骼肌、肾、肠系膜、冠状血管扩张→ 外周阻力↓→ 舒张压↓
            • 3.支气管扩张 β2-R（+）→支气管平滑肌松弛 抑制组胺的释放，无支气管黏膜血管收缩作用
            • 4、代谢 β2-R（+）→糖原分解↑ 、β3-R（+）→脂肪分解↑、组织耗氧↑
        • 临床应用
          • 支气管哮喘急性发作（舌下、吸入）
          • 房室传导阻滞 （Ⅱ、Ⅲ度）（舌下/静脉滴注）
          • 心跳骤停
          • 休克—感染性休克（补足血容量），少用。
      • 多巴酚丁胺
        • 体内过程
          • 口服无效，仅静脉滴注
        • 药理作用
          • 选择性β1受体激动剂
            • 治疗剂量显著加强心肌收缩力，对心率影响不大，
            • ivgtt 过快或大剂量也可使心率加快
        • 临床应用
          • 短期治疗心脏手术后或急性心肌梗死伴有的心力衰竭
      • 沙丁胺醇
      • 克伦特罗
      • β2受体激动剂
        • 舒张支气管平滑肌，治疗支气管哮喘