免疫-第九章B细胞的分化和发育

免疫-第九章B细胞的分化和发育知识点总结，包括B细胞在中枢免疫器官的分化和发育，BCR的表达，B细胞的分类和功能等。

B细胞的分化和发育

• 概述
  • B淋巴细胞
    • 简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞发育而来
    • 成熟以后的B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴小结内
    • 主要功能为分泌抗体，次要功能为抗原递呈
  • B细胞的分化发育
    • 功能性B细胞受体BCR的表达
    • 自身免疫耐受的形成
• BCR的表达
  • BCR
    • BCR是表达在B细胞表面的免疫球蛋白
    • B细胞通过BCR识别抗原，接受刺激，启动体液免疫应答
  • BCR的胚系基因结构
    • 胚系基因：编码BCR的基因在胚系阶段以分割的数量众多的基因片段的形式存在
    • 基因重排;B细胞发育过程中，这些基因片段通过重排和组合成为完整的基因，进而产生识别各种抗原的BCR
    • 胚系基因结构
      • 重链基因群
        • 位于14号染色体长臂
        • 可变区：V基因片段， D基因片段，J基因片段
        • 恒定区基因：C基因片段
      • 轻链基因群
        • κ和λ分别位于2号染色体短臂和22号染色体长臂
        • 可变区：V基因片段，J基因片段
        • 恒定区：C基因片段
  • BCR基因重排及其机制
    • VDJ重排：通过重组酶的作用，可以从众多的基因片段中将一个V片段，一个D片段，一个J片段重排在一起，形成V（D）J片段，重排发生有明显程序化，先重链基因重排后，轻链基因重排
    • 等位排斥和同型排斥
      • 产生原因：一个B细胞克隆只表达一种BCR，只分泌一种抗体，对于遗传上是杂合子的个体来说，为了保证克隆的单一性，产生了特殊的排斥机制
      • 等位排斥（重链和轻链）：一条染色体上的基因重排成功后回抑制另一条染色体
      • 同型排斥（轻链）：κ轻链基因重排成功后抑制λ轻链基因的重排（人：κ：λ=2:1）
  • 抗原识别受体多样性产生的机制
    • BCR具有抗原结合特异性，容量巨大的BCR库，赋予个体识别各种抗原，产生特异性抗体的巨大潜能，每个个体的BCR多样性高达5-10x10^13
    • 组合多样性：VDJ重排造成多样性
    • 连接多样性：Ig基因片段重排过程中，有插入语替换或缺失核苷酸的情况，从而产生新的序列
    • 受体编辑：一些已经完成基因重排并成功表达BCR（mIgM）的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因重新活化
    • 体细胞高频突变SHM：在已经完成的Ig基因基础上，成熟B细胞在外周淋巴器官生发中心接受抗原刺激后产生的碱基突变，增加抗体多样性，导致抗体的亲和成熟
• B细胞在中枢免疫器官中的分化和发育
  • 造血干细胞
  • 淋巴样细胞
  • 祖B细胞：开始重链VDJ重排，没有mIg的表达，开始Igα/Igβ的表达
  • 前B细胞：表达前B细胞受体，开始轻链VJ重排
  • 未成熟B细胞：表达完整BCR（mIgM）
  • B细胞中枢免疫耐受的形成——阴性选择
    • 免疫耐受：免疫系统对自身抗原的无反应状态
    • 阴性选择：对自身抗原无（阴性）免疫反应的B细胞存活， 对自身抗原有（阳性）免疫反应的B细胞清除
      • 克隆清除：与自身抗原结合，导致细胞凋亡
      • 受体编辑：重新激活Rag酶，合成新的轻链
      • 细胞失能：下调mIgM，使失去抗原识别能力，进入外周
• B细胞表面分子
  • B细胞抗原受体复合物（BCR复合物）
    • 识别和结合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg）
    • 传递抗原刺激信号Igα（CD79a）/Igβ（CD79b）异源二聚体
  • B细胞共受体：促进BCR对抗原的识别及B细胞的活化，由三个组件构成
    • CD21：补体受体2，结合C3d（C3b降解后产生）
    • CD81：跨膜区，固定
    • CD19：胞内区，传递信号
  • 共刺激分子
    • B细胞活化第一信号：BCR复合物+共受体（唯一）
    • B细胞活化第二信号：共刺激信号（不唯一）
      • CD40：与活化T细胞表面的CD40L结合，提供B细胞活化第二信号
      • CD80和CD86：在活化B细胞中表达增强，与活化T细胞上CD28和CTLA-4结合，提供T细胞活化的第二信号
      • 其他粘附分子：ICAM-1（CD54）,LFA(CD11a/CD18)
  • 其他表面分子
    • CD20:调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖及分化中起重要调节作用，CD20是B细胞特异性标志
    • CD32：FcγRII，其中FcγRIIB可负反馈调节B细胞活化及抗体分泌
    • CD22：特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM基序（抑制性基序）是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体
• 分类
  • 根据所处活化阶段分
    • 初始B细胞
    • 活化B细胞
    • 效应B细胞
    • 记忆B细胞
  • 根据反应特异性分为
    • B1细胞
      • 占B细胞总数的5-10%
      • 属于固有免疫细胞，主要针对腹腔微生物感染
      • 无抗原刺激时亦产生IgM(天然抗体)
      • 能产生自身抗体，与自身免疫性疾病有关
    • B2细胞
      • 个体发育中出现的相对较晚，定居于淋巴器官
      • 在抗原刺激和Th细胞辅助下，最终分化为浆细胞，产生高亲和力的抗体，行使体液免疫功能
      • 初次免疫应答后部分高亲和力的细胞分化成为记忆B细胞
  • 根据BCR类型分类
    • 未成熟B细胞和初始B细胞:mIgM+
    • 成熟B细胞：mIgM+和mIgD+
    • 活化并发生过抗体类别转换：mIgG+B细胞，mIgA+B细胞，mIgE B细胞（所产生的抗体留在B细胞表面）
• 功能
  • 分泌抗体
  • 提呈可溶性抗原：B细胞可借其表面的BCR结合可溶性抗原，通过内化和加工后，以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈给T细胞
  • 免疫调节