药剂学——十一章 固体制剂单元操作

药剂学 —— 固体制剂单元操作章节总结内容

十一章 固体制剂 单元操作

• 粉碎 与 分级
  • 粉碎
    • 原理
      • 借助外加作用力破坏分子间内聚力
        • 粉碎度n=D1/D2(越大越好)
    • 目的
      • 减小粒径，增加比表面积
    • 方法
      • 开路粉碎，循环粉碎
        • 一次性，适用对粒度要求不高的
        • 分级，对粒度要求较高的
      • 闭路粉碎，自由粉碎
        • 形成“软垫”，耗能大，小规模间歇操作
        • 效率高，和循环粉碎相似，连续操作
      • 单独粉碎，混合粉碎
        • 适合氧化、还原、刺激性药物，多采用
        • 子主题
          • 串研法
            • 适合含糖量多药物
          • 串油法
            • 适合含油脂多药物
      • 干法粉碎，湿法粉碎
        • 尘粉飞扬，易引起爆炸，应做好防护
        • 利用液体渗透力、劈裂作用降低黏附性，避免粉尘， 减轻有毒药物刺激药物对人体危害
          • 水飞法
          • 加液研磨法
      • 低温粉碎
        • 低温物料脆性升高，韧性延展性降低，适合于热敏感、软化温度低且易成饼的药物
    • 设备
      • 研钵
        • 适合小剂量/实验室
          • 多用瓷器，易清洗不易吸附药物
      • 球磨机
        • 为密闭粉碎，效率低
          • 适合于贵重物料、毒性、刺激性、吸湿性药物、无菌粉碎等
      • 冲击式粉碎机 （万能粉碎机）
        • 锤击式
          • 不适合高硬度和黏性的物料，易堵塞筛板
        • 冲击式
          • 分级叶轮，合格物料提取，不合格继续粉碎
      • 振动磨
      • 流能磨 （气流磨）
        • 粉碎动力：高速气体 （空气、蒸汽、惰性气体）
          • 高压流体粉碎时膨胀吸热，产生明显冷却效应，可抵消粉碎产生热量
        • 适用于热敏物料和低熔点物料的粉碎，可用于无菌粉末的粉碎
      • 高压均质机
        • 纳米材料最有效的生产设备之一
    • 原则
      • 根据目的和剂型确定粉碎程度
      • 粉碎过筛过程中及时过筛，以免过度粉碎
      • 粉碎毒性或刺激性较强的药物时，应注意劳动保护，防止中毒
      • 粉碎易燃易爆药物时，注意防火防爆
      • 中药材药用部分必须全部粉碎应用
  • 分级 （筛分）
    • 原理
      • 利用筛网孔径大小不同，对物料进行分离
    • 目的
      • 得到均匀粒度的物料
    • 种类 及 规格
      • 种类
        • 冲眼筛
          • 金属板上冲出圆形筛孔，孔坚固，不易变形
          • 适用于高速旋转粉碎机、筛板及药丸等粗颗粒的筛分
        • 编织筛
          • 一定强度的金属丝或非金属丝编织而成，筛线易移动，使筛孔变形
          • 单位面积筛孔多，筛分效率高，用于细粉的筛选
      • 规格 （1-9号筛）
        • 中国药典
          • 粉末等级
            • 最粗粉、粗粉、中粉
            • 细粉 ： 全过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末
            • 最细粉：全过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末
            • 极细粉：全过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末
        • 工业标准
          • “目”
    • 影响因素
      • 颗粒与筛孔形状
        • 圆柱形颗粒：矩形筛孔；尺寸差别不大的不规则颗粒：圆孔
      • 筛面的开孔率
        • 开孔率越大，通过性能越好
      • 筛体的运动状态
        • 回转振动效果更好
      • 物料的性质
        • 粒径：越大，筛分越容易；含水率：越高，透过性能越差
    • 筛分设备
      • 摇动筛
        • 适合小批量生产，用于粒度分布测定
      • 振动筛
        • 适合于非黏性物料的筛分，筛分效率高，单位面积筛分处理能力大
      • 气流筛
        • 密闭，高速气流为载体，筛分效率高，产量达，细度精确，噪音小，能耗低
    • 原则
      • 过筛时不断振动：各种力平衡被破坏，小于筛孔内径的药粉可通过
      • 药筛：根据药粉细度选择适当筛号的药筛
      • 粉末应干燥：含水量高，黏性会增高，易堵塞筛孔，影响过筛效率
      • 粉层厚度适中
• 混合 与 捏合
  • 混合
    • 目的
      • 使含量均匀一致，保证制剂产品质量的重要措施
    • 机制
      • 对流混合
        • 总体混合
      • 剪切混合
        • 局部混合
      • 扩散混合
        • 局部混合
    • 影响因素
      • 离析现象 妨碍混合，使物料重新分层
        • 物料的性质
          • 粒径、粒度分布、形状、密度等
        • 设备的类型
          • 混合机类型、尺寸、材质、表面情况等
        • 操作条件
          • 物料填充量、装料方式、混合比、混合时间等
    • 均匀混 合措施
      • 组分的比例
        • 相差过大时，采用等量递加混合法（配研法）
      • 组分的密度
        • 密度与粒度相差大时，密度小或粒径大的先放入
      • 组分的黏附性与带电性
        • 易黏附的后加入；带电会阻碍混合均匀，可加表面活性剂/润滑剂
      • 含液体或吸湿性的组分
        • 加吸收剂（磷酸钙、葡萄糖等）；针对吸湿原因加以解决
      • 形成低共熔混合物的组分
        • 尽量避免形成低共熔物的混合比（水合氯醛、麝香草酚、樟脑等）
    • 方法
      • 实验室
        • 搅拌、研磨、过筛
      • 大批量生产
        • 容器旋转和固定方式
    • 设备
      • 容器固定型混合机
        • 槽式混合机
          • 搅拌，效率低，混合时间长，易漏粉，但操作简便，易于维修
          • 适用于混合粉料、颗粒、丸块、软膏等的捏合或混合
        • 锤形垂直螺旋混合机
      • 容器旋转型混合机
        • V型混合机
          • 对流混合，速度快，旋转混合机中效果最好
          • 应用范围十分广泛
        • 双螺旋锥形混合机
        • 三维运动混合机
          • 使物料延筒体做环、径、轴三向复合运动 混合均匀度高，装料量大，效率高，混合时间短
          • 适用于粉体、颗粒状物料的均匀混合
  • 捏合 （制软材）
    • 便于制粒，利于混合，改善物料流动性和压缩成形性
    • 黏合剂加入原则 （手握成团，轻压既散）
    • 常见问题 及 解决方法
      • 软材过软→黏附筛网→颗粒呈条状→加辅料/细粉
      • 软材过黏→结块成团→不易过筛网成粒→加高浓度乙醇
      • 软材过干→细粉多，疏松粉粒→加黏合剂
• 干燥
  • 目的
    • 便于加工、运输、储藏和使用
    • 保证药物质量和提高药物稳定性
    • 改善粉体的流动性和填充性
  • 原理
    • 水分由物料内部流向表面，再由表面扩散到热空气（干燥介质）
      • Pw＞P，进行干燥
      • Pw=P，干燥停止
      • Pw＜P,吸湿
  • 物料中水分性质
    • 水分能 否干燥
      • 平衡水分
        • 干燥除不去
      • 自由水分
        • 干燥可除去
    • 水分干燥 难易程度
      • 结合水分
        • 物理化学方式结合（如物料毛细管中水分，动植物物料细胞壁内水分）
      • 非结合水分
        • 机械方式结合（如物料空隙中水分，粗大毛细管中水分）
  • 影响因素
    • U=dw/dτ=-Gdx/Adτ
      • 负号表示物料中含水量随干燥时间增加而减少
  • 方法与设备
    • 方法分类
      • 操作方式
        • 间隙式
        • 连续式
      • 操作压力
        • 常压式
        • 真空式
      • 加热方式
        • 对流干燥
        • 热传导干燥
        • 辐射干燥
        • 介电加热干燥
    • 干燥设备
      • 厢式干燥器
        • 优点
          • 设备简单，适应性强
        • 缺点
          • 劳动强度大，热量消耗大
        • 适用
          • 小批量物料的干燥
      • 流化床干燥器 （沸腾干燥器）
        • 优点
          • 构造简单，操作方便，传热传质，干燥快
        • 缺点
          • 不适宜含水量高，易粘结成团的物料要求粒度适宜
        • 适用
          • 热敏物料的干燥
      • 喷雾干燥器
        • 优点
          • 干燥快，温度低，干燥品为松脆空心颗粒，粒度均匀，溶解性好
        • 缺点
          • 若原料含湿量高，则消耗热量大
        • 适用
          • 热敏感物料，可进行无菌操作
      • 红外干燥器
        • 优点
          • 受热均匀，干燥快，质量好
        • 缺点
          • 电能消耗大
      • 微波干燥
        • 优点
          • 加热迅速，均匀，干燥快，质量好
        • 缺点
          • 成本高，对有些物料稳定性有影响
        • 适用
          • 对含水物料干燥特别有利
      • 冷冻干燥 （升华干燥）
        • 冷冻物料直接升华脱水
        • 优点
          • 物料在高度真空，低温条件下干燥，成品多孔疏松，易于溶解，含水量低，可长期储存
        • 适用
          • 热敏感性物料，可进行无菌操作，主要用于冻干制剂的生产 （如抗生素、血浆、血清、口腔速溶制剂等）
• 制粒
  • 目的
    • 改善流动性
    • 防止各混合成分的离析
    • 防止粉末飞扬及孔壁上的黏附
    • 调整堆密度，改善溶解度
    • 改善片剂生产中压力的均匀传递
  • 分类
    • 干法 制粒
      • 适用
        • 热敏性，遇水分解的物料
      • 特点
        • 物料经机械压力强制压缩成型，不需加任何润湿剂
        • 颗粒密度均匀，崩解度好，成料率高
        • 特别适合于遇热易分解或结块的药物制粒
      • 分类
        • 压片法
          • 大压力压制，所得颗粒密度高， 但产量小、效率低，会产生大量粉尘
        • 滚压法
          • 产量大，工艺可操作性强
    • 湿法 制粒
      • 适用
        • 热稳定性好，遇水稳定的药物制粒
      • 优点
        • 所得颗粒外型美观，耐磨性较强
        • 压缩成形性好
        • 可获得适合的流动性
        • 使低剂量药物的含量均匀
        • 防止多组分处方的组分分离
      • 缺点
        • 消耗劳动力、时间、设备、能源、场地
        • 且不适合对湿热敏感的药物
      • 机制
        • 附着力和黏附力
          • 不可流动液体（高黏液体)表面张力小，易 吸附在固体表面，附着力、黏附力增大
        • 界面作用力
          • 流动液体的界面张力和毛细管力
        • 固体桥
          • 黏合剂或可溶性成分的干燥后析晶形成，影响硬度和溶解度
        • 引力
          • 范德华力，随粒子间距离增大，粒径增大而减小
        • 机械镶嵌
          • 粒子形变导致的，搅拌、压缩过程中产生
  • 制备方法 与设备
    • 挤压制粒
      • 药物粉末与辅料混匀，加黏合剂制软材，再将软材强制挤压通过一定大小的筛孔而制粒
      • 优点
        • 颗粒粒度由筛网孔径大小调节
        • 颗粒松软程度由不同黏合剂及加入量调节
      • 缺点
        • 程序多，劳动强度大，不适合大批量生产
      • 关键和准则
        • 关键步骤：制软材
        • 适宜的黏合剂及用量十分重要
        • 以“手握成团，轻压即散”为准则
    • 转动制粒
      • 将混合后的物料置于容器中，在容器后底盘的转动下喷洒黏合剂制备球形粒子的方法
    • 剪切制粒
      • 高速剪切制粒机
        • 在一个容器内，高速搅拌的分散作用下，将黏合剂与物料均匀混合而制粒的方法
        • 主要影响因素
          • 黏合剂的种类、加入量、加入方式
          • 原料粉末的粒度（越小，越有利于制粒）
          • 搅拌速度
          • 搅拌器的形状与角度、切割刀的位置
        • 特点
          • 颗粒的粒度由外部破坏力与内部团聚力所平均的结果决定
          • 在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程，工序少，操作简单、快速
      • 低速剪切制粒机
        • 和高速的类似，但不能保证粉末较好的混合，通常要进行预混合
    • 流化喷雾（床）制粒 （一步制粒法）
      • 物料在容器内，自上而下气流作用下保持悬浮，成流化状态，液体黏合剂向流化层喷入，使粉末聚结成颗粒的方法
      • 主要影响因素
        • 黏合剂的种类、加入量、加入方式
        • 原料粉末的粒度
        • 操作条件：如空气中的温度，黏合剂的喷入量、速度、高度等
      • 特点
        • 在一台设备内进行混合、制粒、干燥、甚至包衣等操作， 工艺简化，节省时间，劳动强度低
        • 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小，粒度均匀，流动性、压缩成型性好
    • 喷雾干燥制粒
      • 把药物溶液或混悬液喷在干燥室内，在热气流作用下使雾滴中水分迅速蒸发，直接获得干燥细颗粒的方法
      • 优点
        • 由液体直接得到固体粉末颗粒
        • 干燥速度非常快，物料受热时间极短，干燥物料的温度相对低
        • 制得颗粒具有良好的溶解性，分散性和流动性
      • 缺点
        • 设备费用高，能耗大，操作费用高
        • 黏性较大的料液易粘壁，使用受限
      • 适用
        • 热敏性物料的处理，抗生素粉针剂的生产，微囊的制备，中药提取液的干燥等
    • 复合型制粒
      • 多以流化床为母体组合多种制粒技能
    • 熔融制粒
      • 黏合剂以干粉形式加入，制粒时加热融化，发挥制粒液体作用，制粒完成后 降温，黏合剂冷却成固体，借助固桥黏结，使粒子聚集在一起
      • 优点
        • 一步完成，无需干燥
      • 缺点
        • 不适合对温度敏感的药物，不利于药物从高浓度黏合剂中迅速溶出
      • 适用
        • 对水敏感度的产品或工艺
    • 液相中析晶制粒 （球形析晶制粒发）
      • 使药物在液相中析出结晶的同时，借助液体架桥剂和搅拌作用聚结成球形颗粒的方法
      • 制备方法
        • 先将药物溶于液体架桥剂和良溶液的混合液中，在搅拌下溶于不良溶液中
      • 特点
        • 制备的球形颗粒具有很好的流动性，接近于自由流动的 粉体性质，填充性，压缩成形性也好