细胞衰老

细胞生物学，细胞衰老，医学，有助于理思路，若有错误请指正

细胞衰老 cellular senescence

• 概念
  • 原来具有分裂能力的细胞逐渐失去分裂增殖能力，进入持续的 不可逆转的分裂停滞状态，但仍保持代谢活性的过程
• 分类
  • 生理性
    • 机体的形态结构与生理功能随增龄而发生不可逆的退行性变化
    • 几乎发生于所有细胞，不同细胞表现不同
    • 组织水平特点
      • 蛋白聚糖，糖链↓，肽链↑，弹性↓，物质交换↓ 胶原分子间连接数目↑，纤维结构变硬
    • 外在表现
      • 皱纹，白发，眼花，秃发，迟钝
  • 病理性
    • 由于疾病或异常因素所导致衰老的加速，也称异常衰老
    • 早老症 (progeria)：lamin A 基因突变 Werner氏综合征：8号染色体WRN突变
• Hayflick极限
  • 正常的人体细胞在体外培养时最大分裂次数
• 机制
  • 端粒缩短或破坏 （复制性衰老）
    • 引发DNA损伤应答反应，激活p53通路，导致持久的细胞周期停滞，进入衰老过程
    • 端粒酶（telomerase):由小分子RNA和蛋白质组成；特殊的逆转录酶 精原细胞、干细胞和肿瘤细胞中端粒酶活性较高，正常体细胞中端粒酶的活性很低
  • 应激诱导的早熟性细胞衰老
    • DNA损伤
      • 激活p53通路， 细胞周期阻滞/细胞凋亡/细胞衰老
    • 活性氧或氧化应激
      • ROS来自线粒体氧化磷酸化、脂肪酸代谢、辐射、毒素等
      • ROS的损伤：膜流动性↓，蛋白变性交联，酶失活，DNA损伤
      • 氧化应激：ROS产生与清除间的动态平衡失调所引起的反应
      • 细胞清除能力↓，自由基积累，细胞损伤，促进细胞衰老
    • 癌基因诱导衰老 OIS
      • 癌基因的过表达或抑癌基因的失活诱导的细胞衰老
      • 癌基因活化：Ras基因长期活化，肿瘤抑制因子的丢失
      • OIS诱导衰老的机制不依赖于端粒缩短
  • 细胞衰老的分子机制
    • p53通路
      • 细胞周期阻滞
    • p16-pRb通路
      • 细胞周期阻滞
    • GATA—NF-κB 通路
      • 衰老相关分泌表型SASP↑
• 衰老相关的分泌表型(SASP)
  • 细胞因子和趋化因子：IL-1/6/8、巨噬细胞炎性蛋白( MIP)
  • 生长因子：肝细胞生长因子 ( HGF)、转化生长因子( TGF-β) 等
  • 蛋白酶：基质金属蛋白酶( MMP) 和组织蛋白酶Cathepein B等
  • Fas和TNFR1等可溶性或脱落的受体/配体
  • 一氧化氮等非蛋白类可溶性分子
• 肿瘤
  • 抑制
    • 肿瘤抑制通路：p53-p21和 p16- pRB
    • 分泌IL-6和IL-8等细胞因子诱导肿瘤细胞衰老
    • 分泌趋化因子，招募毒性T和NK细胞，攻击肿瘤细胞
  • 促进
    • 分泌肿瘤生长因子，如HGF、EGF等促进肿瘤细胞增殖
    • 分泌MMP等破坏局部组织微环境促进肿瘤细胞转移
• 抗衰老
  • 策略：热量限制；抗氧化剂；靶向免疫和炎症的抗衰
  • 研究方法
    • 模式生物：酵母、果蝇、线虫、小鼠等
    • 细胞模型：人皮肤成纤维细胞、人胚肺二倍体成纤维细胞等
  • 检测指标
    • 衰老相关β-半乳糖苷酶染色，端粒长度 p21和p16等衰老相关基因表达等
• 形态结构变化
  • 细胞膜系统
    • 膜流动性↓：磷脂↓胆固醇与磷脂比值↑卵磷脂和鞘磷脂比值↓
  • 线粒体
    • 功能障碍,细胞能量代谢降低：mtDNA突变，呼吸链功能受损
    • 线粒体数量减少
    • 线粒体结构发生改变，嵴排列紊乱，内膜通透性增强
  • 内质网，高尔基体
    • 结构不规则、肿胀呈现出空泡状 粗面内质网失去核糖核蛋白体颗粒 高尔基体的加工、分泌及运输等功能衰退
  • 溶酶体
    • 衰老相关β- 半乳糖苷酶活性↑
    • 其他蛋白水解酶活性↓；被降解物质沉积在细胞内形成脂褐素
  • 细胞骨架系统
    • 微丝体系的结构、成分发生变化，微丝数量减少，排列紊乱
  • 细胞核
    • 核体积增大，核膜内折，核骨架体系发生改变
    • 异染色质异常凝集，呈点状聚集：称为衰老相关异染色质聚集
    • 富含HP1、H3K9Me等蛋白
  • 蛋白质内稳态丧失
    • 分子伴侣表达失衡，蛋白质折叠和稳定性下降
    • 泛素蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统功能下降
  • 脂褐素
    • 主要成分为脂类、蛋白质和抗水解有色物质
    • 随年龄增长在各种组织细胞内的含量增加
    • 光镜：1-3μm棕黄色颗粒；荧光镜：自发荧光，淡黄至橙红色
  • 细胞周期停滞
    • 永久性的生长停滞，大多数成纤维细胞停滞在G1期，仍具有代谢活性
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